Профилактика тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования коленного и тазобедренных суставов

Профилактика тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов

к.м.н. Середа А.П.

Введение

Профилактика тромбоза глубоких вен голени (ТГВ) и тромбоэмболий легочных артерий (ТЭЛА) у больных хирургического профиля, особенно у пациентов, которым выполняется эндопротезирование, остается актуальной проблемой современного здравоохранения. Тромбоэмболические осложнения являются одной из основных угроз для пациентов, которым проводят эндопротезирование коленного и тазобедренного сустава. Эти осложнения ухудшают результаты лечения, могут служить непосредственной причиной летальных исходов, провоцируют повышение частоты других осложнений и значительно повышают финансовые затраты. Более того, если у больных, перенесших ТЭЛА, особенно если она как причина критического состояния своевременно не была диагностирована и целенаправленное ее лечение не проводилось, то в течение 3 месяцев формируется стойкая легочная гипертензия с необратимым и неуклонно прогрессирующим нарушением функции правых отделов сердца. Не меньшее значение имеют и другие последствия тромбоза проксимальных отделов вен нижних конечностей, который без лечения через 3 года в 35-70 %, а через 5-10 лет — в 49-100% случаев ведет к инвалидности, обусловленной хронической венозной недостаточностью на фоне посттромбофлебитической болезни [3].

К написанию этой работы нас побудила не только ее актуальность, но также и то, что нам не удалось обнаружить специализированных отечественных обзоров, посвященных профилактике тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании тазобедренного и коленного суставов. Кроме того, с момента выхода последних отечественных обзорных работ прошло уже более 4 лет, и появившиеся новые исследования диктуют необходимость некоторого пересмотра существующих концепций.

Несмотря на обилие научных исследований в настоящее время продолжаются вестись дебаты о том, какой метод профилактики наилучший. В основу нашего обзора, освещающего различные методы механической и фармакологической профилактики, легли рекомендации Американского института торакальных врачей (American College of Chest Physicians, ACCP) и рекомендации Американской академии хирургов-ортопедов (American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS) по предупреждению симптоматических тромбоэмболических осложнений у пациентов, которым проводят тотальное эндопротезирование коленного или тазобедренного суставов. Рекомендации AAOS составлены на основе рекомендаций ACCP, поэтому их следует рассматривать вместе.

«Идеальный» метод профилактики для группы пациентов высокого риска тромбоэмболических осложнений, которым проводят эндопротезирование коленного или тазобедренного суставов, должен быть клинически эффективным без побочных эффектов, практичным и простым в использовании, не требовать мониторинга и быть дешевым. Но, к сожалению, такого «идеального» метода профилактики не существует. Применение антикоагулянтов требует постоянного балансирования между риском образования тромбов и риском кровотечений. Некоторые из этих проблем могут быть преодолены благодаря использованию комплексного подхода, что позволяет приблизить профилактику к «идеальной».

В основе современных методов профилактики тромбоэмболических осложнений лежит концепция, согласно которой основными причинами венозного тромбоза являются стаз крови и гиперкоагуляция. Соответственно, профилактика должна быть направлена на коррекцию гемостаза (специфическая фармакологическая антикоагулянтная профилактика) и ускорение кровотока в магистральных венах (неспецифическая механическая профилактика).

В числе общих мер, которые также могут сыграть профилактическую роль, следует отметить ряд моментов в ходе операции и анестезии:

применение максимально щадящей техники оперативного вмешательства, предупреждение инфицирования ран, эффективное обезболивание, предупреждение гиповолемии, дегидратации, использование гемодилюции;
лечение дыхательной и циркуляторной недостаточности;
использование регионарной (спинальной или эпидуральной) интраоперационной анестезии.
введение лекарственных веществ только в вены верхних конечностей [3].

Фармакологическая профилактика

В качестве фармакологической профилактики тромбоэмболических осложнений используются следующие группы препаратов:

Антикоагулянты прямого действия непосредственно или с помощью кофакторов быстро инактивируют различные факторы свертывания крови. Классическим представителем этой группы препаратов является нефракционированный гепарин (гепарин натрия). Однако, из-за его низкой биодоступности (менее 30%), малопредсказуемого по длительности и интенсивности антикоагулянтного эффекта, высокой вероятности тромбоцитопении и связанных с ней тромбогеморрагических осложнений использование этого препарата в клинической практике нецелесообразно [3]. В связи с этим для профилактики в основном используют парентеральные низкомолекулярные гепарины (НМГ) (дальтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин). Еще одним представителем этой группы препаратов является фондапаринукс натрия (синтетический пентасахарид). На различных стадиях разработки находятся пероральные формы гепарина и прямые тромбиновые ингибиторы факторов ІІа, ІХа, Ха (индапаринукс, дабигатран, апиксабан и ривароксабан).
Антикоагулянты непрямого действия — лекарственные средства замедленного действия, являются антагонистами витамина К, нарушают синтез в печени протромбина и других факторов свертывания крови (VII, IX, X). К ним относятся этилбискумацетат (неодикумарин), фениндион (фенилин), аценокумарол (синкумар) и наиболее распространенный варфарин (варфарин никомед, варфарекс).
Средства, улучшающие реологические свойства крови. Пожалуй, единственным препаратом из этой группы, обладающим доказанным профилактическим эффектом по отношению к тромбоэмболическим осложнениям после эндопротезирования, является ацетилсалициловая кислота (аспирин).

Кроме того, в США Управлением контроля качества продуктов и лекарств (Food and Drug Administration, FDA) для профилактики тромбоэмболических осложнений одобрен десирудин, который является производным гирудина. В целом для профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании коленного и тазобедренного суставов используют различные парентеральные формы НМГ, фондапаринукс, пероральный варфарин и ацетилсалициловую кислоту.

Прямые антикоагулянты

Парентеральные НМГ. К этим препаратам относят ардепарин, дальтепарин, надропарин, тинзапарин, эноксапарин и др. В РФ наибольшее распространение получили надропарина кальциевая соль (фраксипарин), эноксапарина натриевая соль (клексан) и дальтепарина натриевая соль (фрагмин). В США наиболее часто используется и одобрена FDA для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов, которым проводится эндопротезирование коленного или тазобедренного суставов, эноксапарина натриевая соль (Lovenox). Кроме того, FDA одобрена для использования при эндопротезировании коленного сустава ардепарина натриевая соль (Normiflo), а дельтапарина натриевая соль (Fragmin) одобрена для пациентов, которым выполняется эндопротезирование тазобедренного сустава.

Основными преимуществами этих препаратов являются быстрое антитромботическое действие, более длительные в сравнении с нефракционированным гепарином (НФГ) период полувыведения (40-90 мин у НФГ и 190-270 мин — у НМГ) и антитромботическое действие (8-12 ч у НФГ и 17-24 ч) [3, 45, 44]. НМГ в меньшей степени связываются с белками острой фазы, т.е. сохраняют свой эффект на фоне эндогенной интоксикации, обладают более предсказуемым дозозависимым антикоагулянтным эффектом, не стимулируют, а ослабляют агрегацию тромбоцитов, реже (менее 0,5%) вызывают тромбоцитопению [3].

Вариабельность клинических эффектов у различных пациентов при использовании этих препаратов невелика, а влияние на протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) незначительно. Данные препараты имеют линейную фармакокинетику, а период полувыведения составляет 4,5 часа., Назначение этих препаратов не требует лабораторного мониторинга, что делает возможным их применение в амбулаторной практике. [3, 45, 44].

Поскольку состав каждого из коммерческих НМГ различен, они отличаются друг от друга по физико-химическим, биологическим и фармакокинетическим свойствам, не являются взаимозаменяемыми и имеют разную клиническую эффективность и безопасность [3].

Главным недостатком этих препаратов является высокая стоимость лечения и риск геморрагических осложнений. Например, B. Haas и соавторы [45, 44] сообщают, что стоимость терапии НМГ составляет 31$ в сутки, подкожное введение фракционированного гепарина обходилось в 9$ в сутки и пероральный варфарин – менее 1$ в сутки. Противопоказанием для использования НМГ является наличие эпидурального катетера, поскольку возрастет риск эпидуральных гематом и неврологических осложнений, связанных с регионарной анестезией. Доказательная база безопасности НМГ в плане периоперационной кровопотери неоднозначна и исследования на эту тему продолжаются. В одной из работ [88] была продемонстрирована высокая частота геморрагических осложнений, в другой [53] была обнаружена большая периоперационная кровопотеря у пациентов, получавших НМГ. Большое рандомизированное проспективное исследование [24] показало, что общая распространенность симптоматических тромбозов глубоких вен голени (ТГВ) и тромбоэмболий легочных артерий (ТЭЛА) при одностороннем первичном протезировании тазобедренного сустава у пациентов, получавших НМГ и варфарин, была одинаковой (у большинства пациентов профилактика проводилась в течение 1-7 дней). «Большие» геморрагические осложнения возникли у 1%(18) из 1516 пациентов, получавших эноксапарин и у 0,5%(8) из 1495 пациентов, получавших варфарин. Частота случаев «малых» геморрагических осложнений была значительно выше (р=0,021) у пациентов, которым назначали эноксапарин (140/1516, 9,2%), чем в группе варфарина (106/1495, 7,1%). Francis и соавторы [36] сообщают, что частота геморрагических осложнений в месте операции и частота послеоперационных трансфузий у пациентов получавших НМГ значительно выше (р=0,03 и р=0,001 соответственно), чем у пациентов, получавших варфарин. Однако, достоверных различий между группами относительно уменьшения гематокрита, интраоперационных и послеоперационных кровопотерь или частоты больших геморрагических осложнений не было.

Надропарина кальциевая соль (Фраксипарин) – антикоагулянт прямого действия из группы НМГ. Выпускается в шприцах объемом 0,3-0,6-0,8-1,0 мл с содержанием 2850-5700-7600-9500 ME анти-Ха активности соответственно. После однократного подкожного введения анти-Ха факторная активность достигает максимума примерно через 4-6 ч [3].

Для ортопедических пациентов профилактическую дозу надропарина подбирают с учетом массы тела больного. Для пациентов с массой 50-70 кг дозы составляют 0,3 мл до операции и в течение 3-х суток после нее, затем 0,4 мл, а при большей массе тела — 0,4 и 0,6 мл соответственно. Препарат, как правило, вводят один раз в сутки. При плановых операциях первую дозу вводят за 12 ч до операции [3].

Использование надропарина в профилактических дозах не вызывает каких-либо заметных изменений обычной коагулограммы и не требует лабораторного контроля. Определение анти-Ха не имеет решающего значения, не влияет на безопасность препарата и не является обязательным. Оно может быть полезно в случае повышенной кровоточивости, а также у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью и при избыточной массе тела пациента [3].

Как и другие гепарины, фраксипарин противопоказан при кровотечениях (за исключением коагулопатии потребления), остром геморрагическом инсульте и повышенной чувствительности к препарату (в том числе при наличии в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении) [3].

Эноксапарин натрий (Клексан) — также является антикоагулянтом прямого действия из группы НМГ. Выпускается в виде водного раствора для инъекций, содержащего 100 мг/мл в готовых шприцах по 0,2-0,4-0,6-0,8-1,0 мл. 1 мг эноксапарина соответствует 100 ME анти-Ха активности. Пик анти-Ха факторной активности достигает максимума примерно через 3-5 ч после подкожного введения и сохраняется в течение 24 ч [3].

Как правило, препарат применяют в дозировке 0,5 мг/кг один раз в день. Использование более высоких доз эноксапарина нецелесообразно, так как увеличение дозы сопровождается статистически значимым увеличением риска геморрагических осложнений. В профилактических дозах эноксапарин практически не влияет на время кровотечения, время свертывания крови, АЧТВ, не оказывает влияние на агрегацию тромбоцитов.

В первые дни лечения эноксапарином может появиться умеренная транзиторная асимптоматическая тромбоцитопения. Возможно асимптоматическое и обратимое повышение уровня печеночных трансаминаз. При снижении количества тромбоцитов на 30-50% от исходной величины лечение эноксапарином следует прекратить. Описаны редкие случаи гематомы спинного мозга при использовании эноксапарина на фоне спинальной / эпидуральной анестезии с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск этого осложнения выше при использовании эпидуральных катетеров после операции. Эноксапарин должен назначаться с осторожностью больным с потенциальным риском развития кровотечений, гипокоагуляции, больным с тяжелыми заболеваниями печени [3].

Дальтепарина натриевая соль (Фрагмин) — низкомолекулярный гепарин, выпускаемый в виде ампул по 1 мл (10 000 ME анти-Ха активности) и в виде шприцев по 0,2 мл (2500 или 5000 ME анти-Ха).

С профилактической целью в ортопедической практике вводят 5000 МЕ дальтепарина подкожно вечером накануне операции (за 12 ч), затем по 5000 ME каждый вечер после операции.

Как и другие НМГ, дальтепарин противопоказан при выраженных нарушениях свертывающей системы крови, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.

Нам не удалось обнаружить исследований, позволяющих сделать вывод о большей целесообразности того или иного НМГ при эндопротезировании тазобедренного или коленного суставов. По всей видимости разумно положиться на официальные заключения FDA, которое одобрило эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании коленного или тазобедренного суставов, а дальтепарин – для профилактики при эндопротезировании тазобедренного сустава. Одобренный FDA для профилактики при эндопротезировании коленного сустава ардепарин не зарегистрирован в РФ. Длительность профилактики НМГ при эндопротезировании тазобедренного сустава представлена в приложении 1, а при эндопротезировании коленного сустава – в приложении 4.

Пероральный гепарин. Многообещающим направлением фармакологической профилактики являются пероральные формы гепарина. Поводом к разработке таких препаратов послужило желание объединить высокую профилактическую активность парентеральных форм гепарина с легкостью и практичностью перорального приема. Это стало возможным благодаря объединению нефракционированного гепарина и молекулы переносчика N-[8(2-гидроксибензоил)амино] каприлата натрия, увеличивающего всасывание препарата в желудочно-кишечном тракте. Недавнее крупное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование III фазы [8] показало, что пероральный гепарин снижает частоту послеоперационного образования тромбов с меньшей частотой геморрагических осложнений после эндопротезирования тазобедренного сустава.

Фондапаринукс натрий (Арикстра) – первый полностью синтетический пентасахарид, антитромботическая активность которого обусловлена ингибицией фактора Ха. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Это единственный препарат, полностью получаемый в результате химического синтеза, что гарантирует постоянство состава.

Фондапаринукс обладает рядом существенных преимуществ перед гепаринами. Он не вызывает тромбоцитопении и не влияет на функцию тромбоцитов, имеет 100% биодоступность и более предсказуемый фармакокинетический профиль. Период полувыведения составляет 17ч, что позволяет вводить препарат 1 раз в сутки (глубоко подкожно по 2,5 мг). Первую дозу препарата вводят через 6-8 час после оперативного вмешательства при условии устойчивого гемостаза.

Поскольку отечественные ортопеды в целом менее осведомлены о фондапаринуксе в сравнении с НМГ, необходимо остановиться на его доказательной базе более подробно. Эффективность фондапаринукса с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава была изучена в исследованиях III фазы Ephesus (2309 пациентов) [62] и Pentathlon 2000 (2275 пациентов) [101]. Оба исследования были проспективными, рандомизированными двойными-слепыми с хорошим дизайном. В исследовании Ephesus фондапаринукс (2,5 мг 1 р/сут, введение начинали через 6 часов после операции и продолжали в течение 1 недели) сравнивался с эноксапарином (40 мг 1 р/сут, первый раз вводили за 12 часов до операции, а затем 1-2 р/сут в течение 1 недели). В исследовании Pentathlon 2000 фондапаринукс (2,5 мг через 4-8 часов после операции, затем 1 р/сут в течение 1 недели) также сравнивали с эноксапарином (30 мг 2 р/сут за 12-24 часа до операции, затем в течение 1 недели). В обоих исследованиях за первичную конечную точку оценки эффективности принимали случаи симтоматического ТГВ, симтоматической ТЭЛА или их комбинацию (в течение 11 суток после операции). Вторичными конечными точками являлись тотальные, проксимальные и дистальные ТГВ и симптоматическая ТЭЛА в течение 49 суток после операции. Случаи ТГВ доказывались венографически, а ТЭЛА – с помощью КТ, МСКТ или ангиографически.

Под «большими» геморрагическими осложнениями понимали случаи ретроперитонеального, интракраниального или интраспинального кровотечения, которые приводили к летальному исходу, или требовали реоперации, или имели индекс кровопотери ≥2. Индекс кровопотери подсчитывали следующим образом: число перелитых единиц эритроцитарной массы (1 единица соответствует 450 мл цельной крови) или цельной крови + (плюс) значение гемоглобина до кровотечения – (минус) значение гемоглобина после кровотечения (в г/Дл).

В исследовании Ephesus случаи ТГВ (в течение 11 суток после операции) встречались значительно реже в группе фондапаринукса (37/908, 4%) по сравнению с группой эноксапарина (85/919, 9%, p<0,001). В исследовании Pentathlon 2000 частота ТГВ (11 суток) также была меньшей в группе фондапаринукса (48/787, 6%) по сравнению с группой эноксапарина (66/797, 8%), но статистически незначимо (p=0,099). Общее снижение относительного риска тромбоэмболических осложнений в группах фондапаринукса в сравнении с эноксапарином, вводившимся 1 р/сут, составило 56%, а вводившимся 2 р/сут – 26%. Из числа встретившихся в течение 11 суток ТГВ большая часть была дистальными: в исследовании Ephesus 81% (30/37) в группе фондапаринукса и 79% (67/85) в группе эноксапарина, а в исследовании Pentathlon 71% (34/48) и 82% (54/66) соответственно. Интересно, что при этом частота случаев симптомных тромбоэмболических осложнений была одинаковой в группах фондапаринукса (0,4%, 5/1129) и эноксапарина (0,3%, 3/1123, р=0,73) в исследовании Ephesus, а в исследовании Pentathlon имелись достоверные преимущества в группе эноксапарина (1,0%, 10/1126) и 0,1%, 1/1128 соответственно, р=0,0062).

Через 49 суток после операции частота симптоматических тромбоэмболических осложнений в исследовании Ephesus составила 1% в обеих группах. В исследовании Pentathlon симптоматические тромбоэмболические осложнения встречались реже в группе эноксапарина (1%, 13/1128) по сравнению с группой фондапаринукса (3%, 29/1126, р=0,013).

В обоих исследованиях «большие» геморрагические осложнения встречались реже в группах эноксапарина (2,8%, 32/1133) по сравнению с группами фондапаринукса (4,1%, 47/1140, р=0,11) в исследовании Ephesus и 1,0% (11/1129) и 1,8% (20/1128, р=0,11) соответственно в исследовании Pentathlon.

Эффективность фондапаринукса в плане профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании коленного сустава изучалась в исследовании Pentamaks (1049 пациентов) [76]. Критерии оценки были аналогичны тем, которые использовались в исследованиях Ephesus и Pentathlon. Частота тромбоэмболических осложнений (11 сутки) была значительно меньшей в группе фондапаринукса (12,5%) по сравнению с группой эноксапарина (27,8%), что привело к снижению риска на 55,2% (95% доверительный интервал 36,2-70,2; р<0,001). Однако, снижение частоты осложнений было преимущественно обусловлено случаями дистального ТГВ (9,4%, (35/372) в группе фондапаринукса и 21,3%, (78/366) в группе эноксапарина). Проксимальный ТГВ встретился у 2,4% (9/368) пациентов в группе фондапаринукса и у 5,4% (20/372) пациентов в группе эноксапарина (p=0,06). Частота случаев симтоматических тромбоэмболических осложнений (11 сутки) в группах была одинаковой (0,6% (3/517) в группе фондапаринукса и 1,4% (7/517) в группе эноксапарина, р=0,34). Частота этого показателя также была одинаковой и через 49 суток: 1,0% (5/517) в группе фондапаринукса и 1,9% (10/517) в группе эноксапарина (р=0,3).

Частота «больших» геморрагических осложнений встречалась значительно чаще в группе фондапаринукса (2,1% (11/517) в сравнении с 0,2% (1/517), р=0,006). Статистически значимые различия по этому показателю были преимущественно обусловлены тем, что у 9 из 11 пациентов индекс кровопотери был более 2, что потребовало отказа от фондапаринукса у 3 пациентов. Случаев летальных исходов от геморрагических осложнений в исследовании не было.

Мы остановились на исследованиях Pentamaks, Ephesus и Pentathlon более подробно еще и потому, что в отечественной литературе, на наш взгляд, эти работы описаны не совсем точно. В частности упоминается, что «… повышение эффективности профилактики (прим. — в группах фондапаринукса) не сопровождалось увеличением риска кровотечений» [3], но на самом деле это не совсем так.

Следует отметить, что в этих исследованиях, как и в ряде других, включая фармакоэкономические модели, не были показаны существенные преимущества длительного применения фондапаринукса в сравнении со стандартными схемами применения для длительной профилактики непрямых антикоагулянтов или НМГ. Однако при наличии у больного в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении или при противопоказаниях к назначению непрямых антикоагулянтов, длительное применение фондапаринукса может стать единственным надежным методом профилактики [3].

Позже были опубликованы и результаты других работ, посвященных изучению эффективности фондапаринукса при эндопротезировании, которые давали аналогичные результаты. Например, Bauer и соавторы [11] выполнили многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, в ходе которого сравнивали фондапаринукс (2,5 мг/сут) с эноксапарином (30 мг 2 раза в сутки) у 724 пациентов. Критерием оценки было выявление тромбоэмболических осложнений в течение 11 суток после операции. У пациентов, получавших фондапаринукс, было значительно меньше тромбоэмболических осложнений (р<0,001), хотя риск геморрагических осложнений был значительно выше (р=0,006). Результаты остальных работ по фондапаринуксу представлены в соответствующих приложених.

Индапаринукс – гиперметилированный дериват фондапаринукса. Поскольку он является непрямым ингибитором Ха фактора, то необходим кофактор — антитромбин. Индапаринукс применяется подкожно 1 раз в неделю. В исследовании II фазы [74] продемонстрировано, что индапаринукс обладает такой же эффективностью, что и варфарин. При этом риск геморрагических осложнений при дозировке индапаринукса в 2,5 мг был значительно меньше, чем у варфарина, однако дозировка в 10 мг сопровождалась неожиданно большой частотой «больших» геморрагических осложнений. В настоящее время проводятся клинические исследования III фазы.

Еще одним научным направлением профилактики тромбоэмболических осложнений является разработка и изучение препаратов, которые могут прямо или опосредовано ингибировать факторы IIa (тромбин), IXa, Xa коагуляционного каскада.

Ксимелегатран (Ximelegatran, торговые наименования Exanta или Exarta) – пероральный прямой ингибитор ІІа фактора (тромбин), первоначально показывал хорошие результаты, но в 2006 году его распространение было приостановлено из-за неожиданно высокой гепатотоксичности. Однако, и до этого были проблемы с доказательной базой эффективности данного препарата. Cohen и соавторы [20] не обнаружили преимуществ ксимелегатрана перед НМГ у пациентов, которым проводились оперативные вмешательства на коленном и тазобедренном суставах. В то же время Colwell и соавторы [23] выявили, что эффективность ксимелегатрана была выше, чем у варфарина. Хотя ксимелегатран и имел неожиданные серьезные побочные эффекты, не исключено что другие прямые ингибиторы тромбина будут более совершенны.

Дабигатрана этексилат (торговые наименования Rendix и Pradaxa) пероральный прямой ингибитор ІІа фактора. В настоящее время проходит исследование III фазы. В завершенных исследованиях II фазы [30], сравнивавших дабигатрана этексилат (профилактику начинали через 1-4 часа после операции) с эноксапарином (назначали за 12 часов до операции) обнаружено, что ТЭЛА и ТГВ при применении дабигатрана встречались значительно реже, чем при применении эноксапарина (р=0,0007). При этом риск значительных геморрагических осложнений был дозозависимым. Учитывая риск кровотечений в целом можно отметить равную эффективность дабигатрана и эноксапарина в плане предупреждения тромбоэмболических осложнений.

Также разрабатываются и пероральные формы ингибиторов Ха фактора. Один из них (апиксабан) на данный момент проходит исследование III фазы, в ходе которого его сравнивают с аспирином и варфарином для профилактики инсульта и системных эмболий [50]. В законченных исследованиях применения апиксабана при эндопротезировании коленного сустава были получены весьма обнадеживающие данные по соотношению риск/выгода при назначении препарата в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки и 5 мг 1 раз в сутки [63].

Ривароксабан (Ксарелто) – другой пероральный ингибитор Ха фактора. ОН характеризуется быстрым началом действия, высокой биодоступностью при пероральном приеме и предсказуемой фармакокинетикой [84]. Исследование III фазы показало достаточную эффективность этого препарата в профилактике ТЭЛА после ортопедических операций [33, 64, 84]. В частности при эндопротезировании коленного сустава он показал себя значительно более эффективным, чем эноксапарин (р=0,01) при равном риске геморрагических осложнений [84]. В настоящее время анонсированы еще четыре разных исследования, изучающих ривароксабан. В двух из них пациентам выполняют эндопротезирование тазобедренного сустава, а в двух других – коленного.

Рекомбинантный гирудин и его дериват десирудин (Ipravisk) – прямые ингибиторы ІІа фактора, выпускаются в инъекционных формах. Гирудин обычно выявляется в слюнных железах медицинских пиявок. Ранние исследования показали, что встречаемость ТГВ при применении гирудина была меньше, чем при использовании эноксапарина [32] или нефракционированного гепарина [31] и риск геморрагических осложнений при этом был тот же [31, 32]. В настоящее время десирудин одобрен FDA для профилактики ТЭЛА.

Антиагреганты и непрямые антикоагулянты

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) — простой, недорогой пероральный антикоагулянт, для которого не нужен мониторинг. Он очень безопасен и, кроме того, обладает еще одним весьма ценным эффектом – уменьшает риск гетеротопической оссификации. Большинство исследований показывает, что аспирин менее эффективен, чем НМГ и варфарин [67, 94], но может обеспечивать достаточную профилактику ТЭЛА в том случае, если он используется в комбинации с механической профилактикой. Westrich и соавторы [105] в рандомизированном контролируемом исследовании сравнивал профилактику НМГ в одной группе и механическую компрессию с использованием аспирина в другой группе. Частота ТГВ, обнаруженных по данным УЗИ в группах существенно не различалась, что означает равную эффективность более безопасной комбинации аспирина и механической компрессии по сравнению с агрессивной профилактикой антикоагулянтами.

Непрямые антикоагулянты нарушают образование витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X, протеинов С и S), вызывая антикоагулянтный эффект без взаимодействия с антитромбином III. К этой группе относятся монокумарины (варфарин, синкумар), дикумарины (дикумарин) и индандионы (фенилин).

Наиболее часто использующийся антикоагулянт – пероральный варфарин, поскольку он менее токсичен и обеспечивает более стабильное воздействие на процесс свертывания крови. Главными преимуществами варфарина являются его повсеместно доказанная эффективность в качественных исследованиях и низкий риск геморрагических осложнений. Он также эффективен для вторичной профилактики, даже у тех пациентов, у которых тромбоз развился на фоне использования варфарина в ходе первичной профилактики [82]. Пероральная форма позволяет успешно использовать его при амбулаторном лечении.

Недостатками варфарина считаются хоть и небольшой, но все-таки риск кровотечений, и вероятно более низкая эффективность первичной профилактики тромбоэмболических осложнений в сравнении с НМГ [88]. Назначение варфарина требует мониторинга международного нормализованного отношения (МНО) на терапевтическом и безопасном уровне. В исследованиях [48, 49, 51] было обнаружено, что МНО 2,0-2,5 сопровождается наименьшей частотой геморрагических осложнений, сохраняя при этом безопасность. Если для профилактики используется только варфарин, что частота ТГВ весьма высока и варьирует от 35% до 55% у пациентов, перенесших эндопротезирование коленного сустава, что свидетельствует о весьма невысокой эффективности такой монопрофилактики. В нескольких исследованиях было обнаружено, что варфарин более эффективен для профилактики проксимальных ТГВ, чем дистальных у пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава [35, 77, 78].

Механическая профилактика

Другим принципиальным направлением профилактики тромбоэмболических осложнений является ускорение кровотока в магистральных венах (неспецифическая механическая профилактика венозного застоя). Этому способствует ранняя активизация пациентов в послеоперационном периоде, лечебная физкультура (физические упражнения для ног, применение «ножной педали», обеспечивающей пассивное сокращение икроножных мышц) и профилактическая механическая компрессия нижних конечностей [2]. Механическая компрессия не только уменьшает флебостаз за счет облегчения кровотока по венам, но и способствует фибринолизу [44, 45]. Эффективность компрессионных устройств была доказана при выполнении общехирургических, нейрохирургических и ортопедических операций.

Принципиально механическая компрессия может быть создана с помощью эластичных бинтов или компрессионных чулок, гольфов или с помощью пневматических устройств.

Бинтование эластическим бинтом выполняют от основания пальцев до коленного сустава (бинт накладывается пациенту, находящемуся в положении лежа; бинтование бедра необязательно; перекладывание бинта осуществляется, как минимум, 1 раз в сутки). Во время оперативного вмешательства, в ближайшем послеоперационном периоде, а также у пациентов отделения интенсивной терапии, находящихся в состоянии медикаментозного сна, на ИВЛ или в коме, лучше использовать бинты длинной растяжимости, создающие более высокое давление в покое. Такое бинтование обеспечивает уменьшение диаметра вен (что особенно важно при недостаточности клапанного аппарата) и умеренное сдавление межмышечных венозных сплетений и перфорантных вен с соответствующим уменьшением венозной «емкости» нижних конечностей и повышением скорости венозного возврата. После восстановления активных движений в нижних конечностях используют бинты средней и короткой растяжимости, обеспечивающие высокое давление при мышечном сокращении и низкое давление в покое, что ведет к значительному увеличению эффективности мышечно-венозной «помпы». Важно помнить, что результаты применения эластических бинтов непосредственно зависят от методики бинтования — при более высокой компрессии проксимальных сегментов вен или неправильной фиксации бинты не ускоряют кровоток, а усиливают венозный застой, соответственно, повышая риск тромбозов. Поэтому в настоящее время предпочтительнее использование специального эластического трикотажа [3].

Эластические компрессионные гольфы и чулки в отличие от бинтов, создают максимальное давление на уровне лодыжек, с последующим его постепенным снижением в проксимальном направлении, что исключает угрозу ятрогенного венозного застоя. В настоящее время фирмы-производители предлагают большой ассортимент лечебного и профилактического трикотажа, и необходимо правильно подобрать вид изделия, размер и степень компрессии. При отсутствии у больного сопутствующей варикозной болезни применяют профилактические компрессионные трикотажные изделия, создающие на уровне лодыжки давление до 18 мм рт.ст. У больных с сопутствующей варикозной или тромбофлебитической болезнью используют чулки или гольфы II компрессионного класса; при хронической венозной недостаточности, осложненной трофическими расстройствами или острым поверхностным тромбофлебитом — III класса; при флебодисплазиях — IV класса. Применение компрессионного трикотажа в 3-4 раза повышает эффективность специфической антикоагулянтной профилактики ТЭЛА [3].

В зарубежных странах часто применяется пневматическая компрессия, которая бывает трех видов – для стопы, для голени, для голени и бедра. Также существуют варианты и самой пневматической компрессии. Это может быть стандартная пневматическая компрессия, прерывистая компрессия и «быстрая» пневматическая компрессия. Эти устройства имеют чрезвычайно низкий уровень осложнений, но их использование, и, следовательно, эффективность, во многом определяются комплайнсом пациентов. Исследования по этой теме были менее обширными, чем по фармакологическим методам профилактики, но большое количество исследований было проведено по сравнению комплайнса и эффективности профилактики в зависимости от устройств для компрессии и типа компрессии.

В рандомизированном проспективном исследовании Westrich и Sculco [110] произвели сравнение плантарной пневматической компрессии и ацетилсалициловой кислоты с применением только ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании коленного сустава. Был включен 121 пациент, перенесший 164 эндопротезирований (78 – одностороннее, 43 – двустороннее протезирование). Частота ТГВ в 1-ой группе (27%, 22 из 81) была значительно ниже (р<0,001), чем во 2-ой группе (59%, 45 из 83). Также была установлена прямая зависимость между комплайнсом при использовании механических компрессирующих устройств и эффективностью профилактики ТГВ, подтвержденного с помощью венографии или допплеровского ультрасонографического исследования. В другом недавнем рандомизированном проспективном исследовании Ryan и соавторы [89] сравнили эффективность приборов с импульсной механической компрессией и компрессионных чулок для профилактики тазовых и проксимальных тромбозов вен (подтвержденных с помощью магниторезонансной венографии) у 100 пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава. Механическая компрессия характеризовалась значительным уменьшением частоты ТГВ (8%, 4 из 50) чем при использовании компрессионных чулок (22%, 11 из 50, р< 0,05). В 2004 году Lachiewich и соавторы [61] провели рандомизированное проспективное исследование 423 пациентов, которым выполнили 472 эндопротезирования коленного сустава. Пациенты рандомизированы по методу лечения: с использованием асимметрической компрессии с быстрым нагнетанием и с последовательной круговой компрессией. Распространенность тромбоза при первом варианте (6,9%, 16 из 204) была значительно меньше (р=0,007), чем при использовании второго варианта лечения (15%, 36 из 217).

В двух других исследованиях изучали гемодинамику у пациентов после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов [111, 112]. В одном [112] у пациентов при эндопротезировании коленного сустава исследовали три модели помп голень-бедро, две модели помп для стопы и одну для голени. Наибольшее увеличение объема и скорости венозного кровотока (ниже v. saphena) было обнаружено у пациентов, которым проводили комбинированную быструю компрессию голени. В другом исследовании [111], включавшем пациентов, которым выполняли эндопротезирование тазобедренного сустава, исследовали три модели помп для компрессии голень-бедро, две — для компрессии стопы и одну для компрессии голени. Наибольшее увеличение пика скорости венозного кровотока было при использовании пульсирующей компрессии голени и пневматической компрессии стопы-голени с увеличением времени нагнетания. Ключевым результатом исследования было то, что чем проще устройство, тем больше его эффективность.

Проспективное исследование 100 пациентов показало, что частота комплайнса при использовании пневматической компрессии стопы (Plexi-Pulse) после эндопротезирования коленного сустава была 90,1% [108]. Пациенты и медсестры отметили, что данные устройства более всего комфортны и легки в использовании в сравнении с другими устройствами для пневматической компрессии. Поскольку данные устройства эффективны только при правильном использовании, очень важно чтобы эти помпы были максимально простыми и комфортными для пациента, в то время как более сложные устройства с доказанным в «идеальных» условиях эффектом на деле просто не будут использоваться пациентами.

Ввиду этих причин, а также ввиду большой стоимости пневматических компрессоров достаточно часто хирурги отдают предпочтение эластичному бинтованию или компрессионному трикотажу. Однако стоит помнить о больших возможностях пневматической компрессии, которые могут быть весьма полезны у некоторых категорий пациентов. В частности, использование прерывистой пневматической компрессии весьма эффективно в реанимационных отделениях у больных, находящихся в критическом состоянии. Кроме того, в тех случаях, когда из-за высокого риска кровотечений или по другим причинам использование прямых антикоагулянтов противопоказано, прерывистая пневматическая компрессия в современном варианте ее проведения является методом выбора.

Кава-фильтры

Кава-фильтры устанавливаются в нижнюю полую вену и, поэтому, не предупреждают ТГВ, а предотвращают ТЭЛА. Они часто имплантируются пациентам с венозной тромбоэмболической болезнью в анамнезе и при тяжелых травмах еще до того, как будут начаты другие меры профилактики. Кава-фильтры рекомендованы в тех случаях, когда антикоагулянтная терапия полностью противопоказана или если у пациента в анамнезе были тромбоэмболические осложнения, несмотря на адекватную антикоагулянтную профилактику [72]. Стоимость этих фильтров весьма высока, и, помимо этого, процедура установки является инвазивной и подразумевает ведение контрастных веществ, что сопряжено с риском соответствующих осложнений. Перспективны удаляемые кава-фильтры, так как они позволяют уменьшить риск осложнений, связанных с длительным использованием фильтра [13]. Результаты предыдущих исследований показали, что сменные кава-фильтры эффективны для профилактики ТЭЛА и уменьшают риск осложнений, связанных с наличием кава-фильтра [26, 55]. Данные фильтры могут оставаться перманентно или удаляться, если они уже не нужны. При этом удаление таких фильтров не всегда технически возможно, так как петля для удаления может быть забита тромбами [95].

Комплексная профилактика

В обзоре 50 исследований, включивших в себя 10292 случаев эндопротезирование тазобедренного сустава, было выявлено, что частота ТГВ равняется 48% случаев при использовании плацебо, 32% при использовании аспирина, 23% при использовании варфарина, 21% при пневматической компрессии и 18% при использовании НМГ [39]. Наименьший риск дистального ТГВ был в группе пневматической компрессии, при этом частота была значительно меньше, чем при использовании аспирина и варфарина (р=0,0007 и р=0,0001 соответственно). Проксимальный ТГВ наблюдался значительно реже в группах варфарина и НМГ (р=0,0004 и р=0,0059 соответственно), чем при пневматической компрессии. Общая частота симптомной ТЭЛА была менее 1% в группах НМГ, варфарина и пневматической компрессии, но в группе аспирина частота симптоматической легочной эмболии была значительно выше, чем в группе варфарина и НМГ (р<0,0083).

В другом крупном систематическом обзоре [107] изучали 23 исследования, включавшие 6001 пациента, которым проводилось эндопротезирование коленного сустава. Было выявлено, что частота ТГВ составила 53% при использовании аспирина, 45% в группе варфарина, 29% в группе НМГ и 17% в группе пневматической компрессии. Эта работа не включала группу плацебо и не исследовала отдельно частоту проксимальных и дистальных ТГВ. У пациентов, получавших НМГ или использовавших пневматическую компрессию, имелась значительно меньшая частота ТГВ, чем у пациентов, получавших аспирин (р<0,0001) или варфарин (p<0,0001). У пациентов, получавших аспирин, частота ТЭЛА была достоверно большей, чем у пациентов с любыми другими методами профилактики (p<0,05). В обоих мета-анализах частота ТГВ при использовании какого-либо одного метода профилактики была значительно больше, чем при комбинации фармакологической и механической профилактики. Исследования по использованию механической профилактики в комбинации с послеоперационным назначением аспирина показали, что данная комбинация столь же эффективна, что и использование НМГ для профилактики проксимального и дистального ТГВ и уменьшает риск «больших» геморрагических осложнений [39, 94, 107].

В связи с этим целесообразен комплексный подход, который, в частности пропагандируется и признанными экспертами в этой области [44, 45]. Эффективность комплексной профилактики была доказана во многих крупных исследованиях [13, 42, 105, 107, 109 и др.]. Протокол профилактики включает комбинацию предоперационных, интраоперационных и послеоперационных мероприятий. В ходе предоперационной подготовки рекомендуется уделить особенное внимание оценке коагуляционных факторов риска (злокачественные опухоли, ТЭЛА или ТГВ в анамнезе, терапия эстрогенами, использование оральных контрацептивов и курение) (Таблица 1). Перед госпитализацией необходимо отменить любые назначенные ранее прокоагулянты. Также приветствуется забор аутологичной крови, поскольку доказано, что это значительно снижает проявление ТГВ при эндопротезировании тазобедренного и коленного суставов (p<0,003 и р<0,01 соответственно) [7, 9].

Помимо этого, есть интраоперационные методы, которые также позволяют уменьшить риск тромбоэмболических осложнений. Использование региональной анестезии уменьшает кровопотерю и частоту ТГВ, а интраоперационная компрессия конечностей уменьшает венозный стаз и риск образования тромбов [68, 73, 106]. Длительность операции менее 70 минут также уменьшает частоту ТГВ у пациентов при эндопротезировании коленного сустава [97]. Одна доза нефракционированного гепарина во время операции может уменьшить частоту ТГВ после эндопротезирования тазобедренного сустава, но данные в отношении эндопротезирования коленного сустава менее убедительны [27, 94].

Стандартная послеоперационная профилактика в стационаре включает механическую компрессию (эластичное бинтование, компрессионный трикотаж или прерывистая пневматическая компрессия) и фармакологическую профилактику (обычно НМГ, фондапаринукс, варфарин или аспирин в случае противопоказаний к варфарину).

НМГ назначают в дозах, рекомендуемых производителями для группы очень высокого риска. Надропарин (Фраксипарин) вводят в дозе, определенной с учетом массы тела больного. Пациентам с массой 50- 70 кг за 12 час до операции вводят 0,3 мл подкожно, затем 0,3 мл вечером после операции (через 8-12 час), в последующие 3 дня — по 0,3 мл 1 раз в сутки, затем дозу увеличивают до 0,4 мл. При большей массе тела дозы составляют 0,4 и 0,6 мл соответственно. Дальтепарин (Фрагмин) назначают по 5 тыс ME за 12 час до операции, затем по 5 тыс ME каждый вечер после операции. Альтернативный вариант — 2,5 тыс ME за 2 час до операции (что практически исключает возможность выполнения непосредственно перед операцией эпидуральной или спинномозговой анестезии) и 2,5 тыс ME через 8-12 час после операции, затем со следующего дня по 5 тыс ME каждое утро. Эноксапарин назначают по 40 мг 1 раз в сутки или по 30 мг 2 раза в сутки. Решение о времени введения первой дозы антикоагулянтов должно основываться на соотношении индивидуального риска тромбозов и кровотечений с учетом особенностей работы хирургов и анестезиологов в каждом стационаре.

Фондапаринукс (2,5 мг) назначают через 6-8 час после операции, в дальнейшем вводят по 2,5 мг 1 раз в сутки;

Непрямые антикоагулянты назначают вечером после операции, подбирая дозу (Таблица 2), обеспечивающую поддержание MHO в пределах 2,0-3,0, у лиц старше 60 лет — 1,5-1,8. Подбор дозы непрямых антикоагулянтов осуществляется до достижения целевых значений МНО (Таблица 2).

Подбор дозы варфарина может производиться на фоне проведения профилактики НМГ, которые отменяют после достижения терапевтического значения MHO [3]. Такой вариант комплексной профилактики кажется разумным, (и был исследован в других клинических ситуациях, в частности при лечении тромбоэмболических осложнений), однако нам не удалось обнаружить работ, изучавших совместное и/или последовательное применение таких комбинированных схем профилактики при эндопротезировании крупных суставов.

Профилактика должна быть продолжена и после выписки пациента из стационара, а сам пациент должен быть обязательно проинформирован о симптомах тромбоэмболических осложнений. Pellegrini и соавторы [82] показали, что вторичная пролонгированная профилактика варфарином уменьшает частоту повторных госпитализаций для лечения тромбоэмболических осложнений, ТГВ, геморрагических осложнений после эндопротезирования коленного сустава и рекомендуют принимать варфарин после выписки. Другое недавнее исследование показало [67], что даже если скрининг-тесты отрицательны, выписка пациентов без пролонгированной профилактики после эндопротезирования коленного сустава экономически невыгодна.

В крупном исследовании Gonzalez Della Valle и соавторы [42] установили, что комплексный подход, состоявший из предоперационных, интраоперационных и послеоперационных мероприятий (пневматическая компрессия, эластические гольфы до колена, ранняя мобилизация и фармакопрофилактика аспирином (83% пациентов) или варфарином (17% пациентов) в течение 4-6 недель после эндопротезирования тазобедренного сустава) безопасен и эффективен. Исследование включало 1947 пациентов (2032 эндопротезирования), которые проспективно исследовались в течение трех месяцев. Асимптоматический венозный тромбоз был выявлен по данным ультрасонографии в 6,4% случаев, клинические проявления ТГВ наблюдались в 2,5% случаев. Нефатальная ТЭЛА встретилась в 0,6% случаев (12 из 1947 пациентов). Полученная авторами низкая частота тромбоэмболических осложнений у пациентов высокого риска (а именно к таким пациентам относятся пациенты, которым выполняется эндопротезирование) показывает, что рутинная антикоагулянтная профилактика такими препаратами как НМГ, которые, к тому же, несут риск геморрагических осложнений, вовсе необязательна. Авторы систематического обзора, посвященного профилактике тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования коленного сустава [13] также отмечают, что: «… ни один из существующих методов профилактики не идеален, и нет практически никаких сомнений в том, что профилактика должна быть комплексной и включать в себя как механические, так и фармакологические меры».

Эволюция рекомендаций по профилактике тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования суставов

В нашей стране одним из первых масштабных документов, посвященных профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов хирургического профиля, стал Российский консенсус «Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений», разработанный рабочей группой из 29 ведущих российских ученых (обсужден и принят Совещанием экспертов в Москве 28 января 2000 г. и Всероссийским съездом хирургов в Волгограде 21 сентября 2000 г) [2]. Появление этого консенсуса можно считать знаменательным, поскольку он документально пропагандировал современные на тот момент принципы и протоколы профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов хирургического профиля. В силу ряда объективных причин Консенсус не мог рассмотреть все работы и исследования и составить отдельные подробные протоколы профилактики для каждого актуального хирургического вмешательства. В этом консенсусе все пациенты, которым планировалось эндопротезирование тазобедренного или коленного суставов, относились к группе высокой cтепени риска послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений (по C.Samama и M.Samama, 1999 [91]). Соответственно, у таких пациентов протокол профилактики Консенсуса подразумевал:

Раннюю активизацию больных;
Эластическую компрессию нижних конечностей;
Методы ускорения венозного кровотока;
НМГ (эноксапарин [клексан] 40 мг) 1 раз в день п/к (не менее 7-10 дней вплоть до полной активизации пациента) или
НФГ 5000 — 7500 ед. 3-4 раза в день п/к.

Позже, в 2003 году приказом Минздрава РФ был утвержден «Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболий легочных артерий при хирургических и иных инвазивных вмешательствах» [1]. Этот протокол так же не был специализированно ориентирован на пациентов травматолого-ортопедического профиля, и в частности, на пациентов, которым выполнялось эндопротезирование. В целом, с некоторыми вариациями, «Протокол …» подразумевал такую же схему профилактики при эндопротезировании, что и Консенсус.

В 2006 году были опубликованы Методические рекомендации «Профилактика тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии» под редакцией академика РАМН Ю. Л. Шевченко [3]. Эти рекомендации были специализированно посвящены профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов травматолого-ортопедического профиля. В работе были весьма качественно и подробно описаны существовавшие на тот момент подходы к профилактике тромбоэмболических осложнений, а сами рекомендации вторили опубликованным на тот момент гайдлайнам Американского института торакальных врачей (American College of Chest Physicians, ACCP).

Рекомендации ACCP по профилактике тромбоэмболических осложнений составляются экспертами и ведущими специалистами на основе систематического обзора литературы с использованием строгих критериев включения исследований. В 2004 году был опубликован седьмой пересмотр рекомендаций ACCP по антитромботической и тромболитической профилактике [41]. Поскольку рекомендации АССР часто используются как основа для составления рекомендаций в других странах, важно понимать методологический процесс их разработки, преимущества и недостатки [93].

Критерии включения исследований, которые сформировали основу седьмых рекомендаций, были следующими: пациенты должны относиться к группе риска тромбоэмболических осложнений, минимальный размер групп в исследовании – не менее 10 пациентов, а само исследование должно иметь четкую конечную точку – подтвержденный флебографически ТГВ. В обзор включали только рандомизированные клинические исследования. Конечные рекомендации составляются по результатам сопоставления выводов 5-10 внешних независимых экспертов, проводивших систематический обзор. Рациональность рутинной профилактики диктуется высокой частотой тромбоэмболических осложнений, неблагоприятными исходами тромбоэмболических осложнений и эффективностью профилактики. Считается, что пациенты, которым проводят эндопротезирование суставов, имеют высокий и очень высокий риск тромбоэмболических осложнений, что определяется как возрастом пациентов и наличием у них дополнительных факторов риска, так и большим объемом самой операции [41, 44, 45].

Еще одним обоснованием рутинной профилактики тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования является то, что большая часть послеоперационных ТГВ и ТЭЛА не имеют клинических проявлений и невозможно предсказать, разовьется ли осложнение у определенного пациента, ведь идентификация пациентов группы риска с помощью физикального исследования и скрининговых методов показала себя в целом неэффективной. Кроме того, стоимость диагностики и лечения последствий тромбоэмболических осложнений весьма высока. У пациентов, перенесших тромбоэмболические осложнения, достаточно часто возникают рекуррентные тромбоэмболические состояния, например хронический посттромботический синдром. Таким образом, основа рекомендаций ACCP по профилактике тромбоэмболических осложнений состоит в том, что существуют убедительные доказательства ее эффективности в плане снижения частоты ТГВ, профилактика может предупредить симптоматическую и фатальную ТЭЛА, а также то, что профилактика ТГВ экономически выгодна. Помимо этого, очень часто тромбоэмболические осложнения развиваются у пациентов уже после их выписки из стационара, и если при этом отказаться от профилактики, то развившееся тромбоэмболическое осложнение потребует уже терапевтической антикоагуляции с дополнительными значительными рисками. Сами же венозные тромбозы могут стать причиной еще большего спектра осложнений, которые, к тому же, часто не диагностируются. К таким осложнениям относятся, например, посттромботический синдром, венозную недостаточность и персистирующую венозную окклюзию. С одной стороны диагностика тромбоэмболических осложнений ненадежна, а c другой стороны рутинный скрининг асимптоматичных пациентов оказался экономически неэффективным. Таким образом, суммируя все эти положения можно сделать вывод о том, что первичная профилактика должна быть рутинной. По оценке комитета по медицинским исследованиям и качеству (Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ) из всех медицинских мероприятий наибольшей эффективностью в плане предупреждения неблагоприятного события при одновременном снижении общих затрат обладает именно профилактика тромбоэмболических осложнений.

Конечной точкой, по которой ACCP отбирала клинические исследования по тромбопрофилактике, был выбран флебографически доказанный ТГВ. Притом что большинство асимптоматических ТГВ клинически незначимы, ряд исследователей считает, что есть четкая связь между “суррогатным” асимптоматическим ТГВ и клинически важным ТГВ, соотношение между которыми колеблется от 5:1 до 10:1 [44, 45]. Использование в качестве конечной точки уменьшения смертности или частоты симптоматической ТЭЛА было признано экспертами ACCP весьма проблематичным.

Основываясь на вышеперечисленных положениях и в соответствии со строгими методологическими требованиями доказательной медицины были выпущены рекомендации, которые ранжировались на рекомендации 1 степени (строгая, выгода значительно перевешивает риск и экономические затраты) и 2 степени (менее строгая ввиду разнообразного соотношения пользы, риска и затрат). Рекомендации 1 Степени в свою очередь были разделены на рекомендации степени 1-А, которые основываются на рандомизированных клинических исследованиях со стойкими результатами, позволяющими сделать беспристрастные рекомендации; 1-В, которые базируются на рандомизированных клинических исследованиях с непостоянными, противоречивыми результатами или имеющих методологические недостатки и 1-С рекомендации, которые основаны на наблюдательных исследованиях или на генерализации одной из групп пациентов другого рандомизированного клинического исследования в другое исследование со сходным дизайном, в котором, по сути, они не принимали участие [43]. Итоговые рекомендации ACCP по профилактике тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании коленного или тазобедренного суставов представлены в таблице 3.

Однако, рекомендации ACCP не лишены и недостатков. В недавних исследованиях были отмечены и потенциальные проблемы, которые могут встретиться при выполнении рекомендаций степени 1-А. Обзоры доступной литературы, особенно исследований по эндопротезированию коленного и тазобедренного суставов, привели к разным заключениям. Одна из проблем – может ли частота ТГВ использоваться как суррогатный маркер эффективности, так как ТГВ не коррелирует с частотой симптомных ТЭЛА или летальных исходов после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов [44, 45]. ТГВ после эндопротезирования коленного сустава встречается в 2-3 раза чаще, чем после эндопротезирования тазобедренного сустава, но частота ТЭЛА после эндопротезирования коленного сустава равна или даже чуть меньше таковой после эндопротезирования тазобедренного сустава [17]. Кроме того, во многих исследованиях было обнаружено, что более эффективное снижение частоты ТГВ, достигаемое за счет агрессивных схем фармакологической профилактики, сопровождается повышением риска геморрагических осложнений и, соответственно, смертности. Одно из недавних исследований показало, что использование рекомендаций ACCP степени 1-A в целом привело к значительному повышению частоты осложнений и снижению эффективности профилактики по сравнению с ранее использовавшимся протоколом профилактики, который не включал в себя ни одного из требований, сформулированных АССР [16]. До 2004 года 705 пациентов лечились коротким курсом (7 дней) малых доз варфарина с поддержкой МНО на уровне 2-2,5 и рутинным использованием ультрасонографического скрининга перед выпиской. Этот курс был короче, чем тот, что рекомендован АССР (минимум 10 дней). Целевой уровень МНО также был меньшим, чем рекомендовано АССР, а использование рутинного скрининга не соответствовало рекомендации ACCP степени 1-A. Не смотря на это, эффективность использовавшегося до 2004 года протокола оказалась более высокой: не было ни одного случая летальных исходов и был только один случай симптоматической ТЭЛА (0,1%). Комплайнс пациентов к такой схеме профилактики был большим: большинство или все из них соблюдали все компоненты профилактики во время стационарного лечения, а стоимость такой схемы профилактики для пациентов была практически нулевой. В соответствии с рекомендациями АССР протокол профилактики в этом лечебном учреждении был изменен: все пациенты стали получать курс профилактики НМГ в течение 10 дней [41]. Проспективно собирались данные о дренировании раны, случаях симптоматических ТГВ и ТЭЛА, повторных госпитализациях, проблемах в месте введения НМГ, гепарин-индуцированной тромбоцитопении, удовлетворенности пациента и комплайнсе. Исследование завершили 290 пациентов, которым выполняли тотальное эндопротезирование суставов. Первоначально предполагалось, что исследование должно было включить в себя 2000 пациентов, но оно было прервано ввиду очевидности промежуточных данных и по этическим соображениям. Результаты сравнивали с данными предыдущими исследований [16]. «Большие» осложнения встретились у 9% пациентов, симптоматические ТГВ имели место в 7%, ТЭЛА — в 1,6%, гематома и реоперация — в 2,3%, локальные проблемы с заживлением послеоперационной раны — в 6,2% и гепарин-индуцированная тромбоцитопения — в 0,8%. Частота «больших» осложнений была значительно выше и эффективность профилактики была значительно меньшей по сравнению с той схемой, которая использовалась до введения протокола АССР (таблица 4). Кроме того, частота «малых» осложнений, включая пролонгированные сроки госпитализации, составила 7%.

Об осложнениях, ассоциированных с использованием более агрессивных протоколов профилактики ТГВ, было сообщено и в результате других исследований. Patel и соавторы сообщили о том, что такие схемы приводили к необходимости более длительного дренирования раны, что, в свою очередь, служило причиной других осложнений после первичного эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов [81]. Число пациентов, у которых сохранялась необходимость в дренировании спустя пять суток после операции, было значительно большим в тех случаях, когда пациенты получали НМГ по сравнению с другими изучавшимися методами профилактики (р=0,003). В свою очередь, каждые сутки пролонгированного дренирования увеличивают риск инфекции области хирургического вмешательства на 42% после эндопротезирования коленного сустава и на 29% после эндопротезирования тазобедренного сустава [44, 45]. Parvizi и соавторы изучили влияние «чрезмерной антикоагуляции» на вероятность возникновения последующей перипротезной инфекции. Оказалось, что наиболее значимыми факторами являлись гематома, дренирование и значение МНО больше 1,5 на момент выписки пациента [80]. Saleh и соавторы отмечают, что выполнение протокола, базирующегося на рекомендациях АССР степени 1-А, приводит к последующему увеличению частоты осложнений в сравнении с ранее использовавшимися протоколами, подразумевавшими прием малых доз варфарина [52].

Существует достаточно много исследований, изучавших менее агрессивные схемы фармакологической профилактики при эндопротезировании коленного и тазобедренного суставов, в которых были получены отличные результаты. При этом в этих исследованиях конечными точками были летальный исход и симптоматическая ТЭЛА. Наибольшие данные накоплены по использованию протокола малых доз варфарина с целевым значением МНО меньше 2,0. В большом количестве исследований из лидирующих центров эндопротезирования суставов за последние 15 лет была отмечена чрезвычайно низкая частота симптоматической легочной эмболии и летальных исходов (таблица 5). Bern и соавторы сообщили о результатах использования протокола ультра-малых доз варфарина у более чем 1000 пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава. Этот протокол подразумевал прием варфарина в количестве 1 мг/сутки в течение 7 дней до операции, затем, после операции и до выписки пациента, доза варфарина изменялась для достижения целевого значения МНО 1,5-2, а после выписки прием варфарина в количестве 1мг/сутки продолжали еще в течение 4-6 недель [12]. Было отмечено только 2 случая симптоматических ТГВ и один нефатальный случай ТЭЛА (результаты были прослежены у более чем 99% пациентов).

В нескольких исследованиях была обнаружена эффективность монопрофилактики аспирином, хотя рекомендации АССР степени 1-A и запрещают использование только лишь одного аспирина с профилактической целью. Lotke и Lonner сообщили о 0,06% случаев ТЭЛА после более чем 3000 эндопротезирований коленного сустава с использованием с профилактической целью одного аспирина [70]. Позже, Callaghan и соавторы сообщили об отсутствии летальных исходов после 427 эндопротезирований коленного сустава (73% пациентов в их исследовании имели низкий риск осложнений), при этом для профилактики применялся аспирин и пневматическая компрессия, а всем пациентам выполняли скрининговое ультрасонографическое исследование [18]. Еще в одном крупном исследовании, выполненном с использованием регистра эндопротезирования крупных суставов, Bazich и соавторы выяснили, что для профилактики применялись аспирин (4716 пациентов), варфарин (51923 пациентов) и НМГ или арикстра (37198 пациентов). Частота летальных исходов в группе аспирина оказалась такой же, а риск и тяжесть геморрагических осложнений оказалась значительно меньшими, чем при других схемах профилактики [14].

Эти положения привели к тому, что многие травматологи, занимающиеся эндопротезированием крупных суставов, активно выражали свое несогласие с некоторыми из основных рекомендаций АССР. Наиболее спорны два момента: 1) использование в качестве конечной точки при оценке эффективности флебографически доказанного ТГВ и 2) существующие способы оценки эффективности протоколов профилактики. В целом эти критерии склоняют к применению более агрессивных схем фармакологической профилактики, но при этом отмечается слабая корреляция с частотой летальных исходов и симптоматической ТЭЛА после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов. Во многом благодаря этим моментам Американская академия хирургов-ортопедов (American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS) предпочитает использовать рекомендации ACCP для профилактики исключительно ТГВ у пациентов, которым выполняется эндопротезирование суставов нижних конечностей. Соответственно, если выбирать в качестве конечных точек симптоматическую ТЭЛА или случаи ТГВ, то это, по сути, будет означать появление двух разных протоколов профилактики [5].

Наибольшие дебаты касаются вопроса повышения частоты осложнений, обусловленных более агрессивными схемами профилактики. Достаточно часто ортопеды отмечают, что использование агрессивных антикоагулянтных схем профилактики обуславливает необходимость пролонгированного дренирования. Кроме того, возрастает риск гематом, более длительных сроков госпитализации и других осложнений, которые могут значительно ухудшить общие результаты лечения. В будущем ожидается значительное увеличение числа эндопротезирований, при этом коленный сустав будет эндопротезироваться чаще, чем тазобедренный [59]. Кроме того, ожидается, что пациенты, которым будет выполняться эндопротезирование, будут моложе. Соответственно и риск тромбоэмболических осложнений у них в целом будет меньшим. С этой точки зрения рутинное использование протоколов агрессивной тромбопрофилактики у значительно большего числа пациентов с меньшим риском ТГВ и риском осложнений профилактики, похоже, будет экономически невыгодно. Клиническая эффективность менее агрессивных протоколов и увеличение количества молодых, коморбидно здоровых пациентов, которым выполняется эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов показывает, что разумен дифференциальный подход, при котором пациентам с высоким риском тромбоэмболических осложнений будут назначаться более агрессивные схемы профилактики.

При разработке рекомендаций ACCP в качестве конечной точки был определен ТГВ (в основном асимптоматический, определенный с помощью флебографии и УЗДГ) [41]. Из-за неоднородности пациентов, включенных в рандомизированные фармакологические исследования и в общей популяции пациентов, которым проводят эндопротезирование коленного и тазобедренного сустава, многие ортопеды полагают, что эти рекомендации имеют мало общего с реальной ситуацией [17]. Рекомендации ACCP подчеркивают необходимость применения сильных фармакологических препаратов и, похоже, недооценивают риск кровотечения и игнорируют другие неблагоприятные исходы, такие как инфекции и контрактуры суставов, опосредованно обусловленные применением этих препаратов [17].

Симптоматическая ТЭЛА встречается относительно редко после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов. По данным шотландского регистра эндопротезирований частота фатальной ТЭЛА в течение 90 суток после операции составила 0,22% после эндопротезирования тазобедренного сустава (44785 пациентов) и 0,15% после эндопротезирований коленного сустава (27000 пациентов) [52]. В США у пациентов со страховкой Medicare 90-дневная частота нефатальной ТЭЛА оказалась равной 0,93% после 58521 эндопротезирований тазобедренного сустава [57]. Обзор 222684 случаев тотальных эндопротезирований коленного сустава в Калифорнии (США) показал, что 90-дневная частота ТЭЛА составила 0,41% [99]. Несмотря на внедрение рекомендаций АССР оказалось, что за последние 15 лет частота симптоматической или фатальной ТЭЛА не изменилась [52, 66]. В одном исследовании 290 пациентов с эндопротезированием коленного или тазобедренного суставов, которые получали 10-дневный курс НМГ (Lovenox) согласно рекомендациям АССР степени 1-A, было обнаружено, что «большие» геморрагические осложнения и проблемы с заживлением операционной раны имелись у 9% пациентов, а частота повторных госпитализаций составила 4,7%. Частота симптоматического ТГВ по прежнему встречалась у 3,8% пациентов, нефатальная симптоматическая ТЭЛА — в 1,3%, но гепарин- индуцированная тромбоцитопения имелась у 1,3% пациентов. Основываясь на полученных данных, авторы исследования протестуют против рекомендаций ACCP степени 1-A, которые подразумевают использование 10 дневного курса НМГ [16].

В 2008 году была опубликована 8 редакция рекомендаций ACCP по профилактике тромбоэмболических осложнений [40]. Процесс их методологической разработки и был в целом таким же, как и у 7 редакции, и, по всей видимости, им свойственны те же недостатки. Однако за короткий промежуток времени, прошедший момента публикации 8 редакции, еще не появилось достаточного количества качественных работ, позволяющих достоверно судить о плюсах и минусах рекомендаций ACCP. В любом случае рекомендации ACCP 7 и 8 редакций различаются несущественно, что можно легко увидеть при сравнении таблиц 6 и 3.

alibri;cjhnx]#�$font:minor-latin; mso-ansi-language:EN-US’>ACCP по профилактике тромбоэмболических осложнений составляются экспертами и ведущими специалистами на основе систематического обзора литературы с использованием строгих критериев включения исследований. В 2004 году был опубликован седьмой пересмотр рекомендаций ACCP по антитромботической и тромболитической профилактике [41]. Поскольку рекомендации АССР часто используются как основа для составления рекомендаций в других странах, важно понимать методологический процесс их разработки, преимущества и недостатки [93].

Все вышеперечисленные конфликты послужили поводом к разработке альтернативных рекомендаций Американской Ассоциацией хирургов-ортопедов.

Заключение

Критический обзор литературы и ее систематический анализ экспертами AAOS демонстрирует, что нет никакой разницы в частоте ТЭЛА, фатальной ТЭЛА, общей смертности или летальных исходов из-за геморрагических осложнений среди различных способов профилактики. Частота «больших» геморрагических осложнений при использовании комбинированного способа механической профилактики и аспирина очень низка в сравнении с другими способами тромбопрофилактики. Однако, в нашей работе мы не случайно уделили столь много внимания не только рекомендациям AAOS, но и рекомендациям ACCP – ведь не зная их навряд ли можно получить полноценное понимание стратегии профилактики. Ортопедам следует внимательно оценивать и документировать специфический предоперационный риск каждого пациента относительно ТЭЛА и геморрагических осложнений. Пациенты с симптоматической ТЭЛА, наследственной тромбофилией в анамнезе или с гиперкоагуляционным статусом и те, кто не смогут быстро активизироваться после операции, обычно считаются пациентами с высоким риском ТЭЛА. Если планируется эндопротезирование, которое может быть осложнено большой кровопотерей (ревизионное или первичное сложное эндопротезирование) или если операция выполняется пациентам с повышенным риском геморрагических осложнений других локализаций (геморрагические осложнения в анамнезе, недавние гастроинтестинальные кровотечения и недавний геморрагический инсульт), необходимо тщательно взвесить общие риск и пользу еще до того, как будет выбран вариант профилактики. Рабочая группа AAOS считает целесообразным проведение новых проспективных рандомизированных мультицентровых исследований, сравнивающих различные как уже упомянутые способы профилактики, так и новые препараты. В качестве конечных точек в этих исследованиях целесообразно выбирать случаи ТЭЛА и «больших» геморрагических осложнений.

Список литературы

Отраслевой стандарт ОСТ 91500.11.0007-2003 Система стандартизации в здравоохранении Российской Федерации «Протокол ведения больных. профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах» (утв. приказом Минздрава РФ от 9 июня 2003 г. N 233).
Российский Консенсус «Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений». -М., 2000.
Тихилов Р. М., Стойко Ю. М., Замятин М. Н., Божкова С. А. Профилактика тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии. Методические рекомендации под редакцией академика РАМН Ю. Л. Шевченко. М.2006. С. 20.
Adolf J. Fritsche HM. Haas S. Hennig FF, Horbach T. Kastl S. Koppenhagen K, Michaelis HC. Rhamanzadeh R. Summa W. Wagner W. Weber U. Wolf H. Comparison of 3.000 IU aXa of the low molecular weight heparin certoparin with 5,000 IU aXa in prevention of deep vein thrombosis after total hip replacement. German Thrombosis Study Group. Int Angiol. 1999:18:122-6.
American Academy of Orthopaedic Surgeons. American Academy of Orthopaedic Surgeons clinical guideline on prevention of pulmonary embolism in patients undergoing total hip or knee arthroplasty. 2007 May. http://www.aaos.org/Research/guidelines/PE_guideline.pdf. Accessed 2008 Oct 20.
Amin AK. Patton JT. Cook RE. Brenkel IJ. Does obesity influence the clinical outcome at five years following total knee replacement for osteoarthritis? J Bone Joint Surg Br. 2006:88:335-40.
Anders MJ, Lifeso RM, Landis M, Mikulsky J. Meinking C, McCracken KS. Effect of preoperative donation of autologous blood on deep-vein thrombosis following total joint arthroplasty of the hip or knee. J Bone Joint Surg Am. 1996:78:574-80.
Arbit E. Goldberg M. Gomez-Orellana I. Majuru S. Oral heparin: status review. Thromb J. 2006:4:6.
Bae H. Westrich GH. Sculco TP. Salvati EA. Reich LM. The effect of preoperative donation of autologous blood on deep-vein thrombosis after total hip arthroplasty. J Bone Joint Surg Br. 2001:83:676-9.
Balk EM. Bonis PA. Moskowitz H. Schmid CH. loannidis JP, Wang C, Lau J. Correlation of quality measures with estimates of treatment effect in meta-analyses of randomized controlled trials. JAMA. 2002:287:2973-82.
Bauer KA. Eriksson Bl. Lassen MR. Turpie AG; Steering Committee of the Pentasaccharide in Major Knee Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med. 2001:345:1305-10.
Bern M. Deshmukh RV. Nelson R. Bierbaum B. Sevier N, Howie N, Losina E, Katz JN. Low-dose warfarin coupled with lower leg compression is effective prophylaxis against thromboembolic disease after hip arthroplasty. J Arthroplasty. 2007:22:644-50.
Boscainos PJ. McLardy-Smith P. Jinnah RH. Deep vein thrombosis prophylaxis after total-knee arthroplasty. Curr Opin Orthop. 2006:17:60-7.
Bozic KJ. Auerbach A. Maselli J. Smith A. Vail TP. Is there a role for aspirin in venous thromboembolism prophylaxis after total knee arthroplasty? Presented at the Annual Meeting of the American Association of Hip and Knee Surgeons; 2007 Nov 2-4; Dallas, TX. James A. Rand Award Paper.
Bratzler DW. Hunt DR. The surgical infection prevention and surgical care improvement projects: national initiatives to improve outcomes for patients having surgery. Clin Infect Dis. 2006:43:322-30.
Burnett RS. Clohisy JC. Wright RW. McDonald DJ. Shively RA. Givens SA. Barrack RL. Failure of the American College of Chest Physicians-IA protocol for Lovenox in clinical outcomes for thromboembolic prophylaxis. J Arthroplasty. 2007:22:317-24.
Callaghan JJ. Dorr LD. Engh GA. Hanssen AD. Healy WL. Lachiewicz PF. Lonner JH. Lotke PA, Ranawat CS. Ritter MA. Salvati EA. Sculco TP. Thornhill TS; American College of Chest Physicians. Prophylaxis for thromboembolic disease: recommendations from the American College of Chest Physicians—are they appropriate for orthopaedic surgery? J Arthroplasty. 2005:20:273-4.
Callaghan JJ. Warth LC. Hoballah J, Liu S. Wells C. Low-morbidity low-cost deep vein thrombosis prophylaxis in low-risk patients undergoing total knee arthroplasty. Presented at the Annual Meeting of the American Association of Hip and Knee Surgeons; 2007 Nov 2-4; Dallas. TX. Paper no. 23.
Caprini JA. Arcelus Jl. Motykie G. Kudrna JC. Mokhtee D, Reyna JJ. The influence of oral anticoagulation therapy on deep vein thrombosis rates four weeks after total hip replacement. J Vase Surg. 1999:30:813-20.
Cohen AT. Hirst C. Sherrill B. Holmes P. Fidan D. Meta-analysis of trials comparing ximelagatran with low molecular weight heparin for prevention of venous thromboembolism after major orthopaedic surgery. Br J Surg. 2005:92:1335-44.
Colweil CW Jr. Berkowitz SD. Davidson BL. Lotke PA, Ginsberg JS, Lieberman JR. Neubauer J, McElhattan JL, Peters GR, Francis CW. Comparison of ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor, with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism following total hip replacement. A randomized, double-blind study. J Thromb Haemost. 2003;1:2119-30.
Colweil CW Jr. Kwong LM. Turpie AG. Davidson BL. Flexibility in administration of fondaparinux for prevention of symptomatic venous thromboembolism in orthopaedic surgery. J Arthroplasty. 2006:21:36-45.
Colwell CVV Jr. Berkowitz SD. Lieberman JR. Comp PC. Ginsberg JS. Paiement G. McElhattan J. Roth AW. Francis CW; EXULT B Study Group. Oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am. 2005;87:2169-77.
Colwell CVV Jr. Collis DK. Paulson R. McCutchen JW. Bigler GT. Lutz S. Hardwick ME. Comparison of enoxaparin and warfarin for the prevention of venous thromboembolic disease after total hip arthroplasty. Evaluation during hospitalization and three months after discharge. J Bone Joint Surg Am. 1999:81: 932-40.
Dalldorf PG. Perkins FM. Totterman S. Pellegrini VD Jr. Deep venous thrombosis following total hip arthroplasty. Effects of prolonged postoperative epidural anesthesia. J Arthroplasty. 1994;9:611-6.
Dentali F, Ageno W, Imberti D. Retrievable vena cava filters: clinical experience. Curr Opin Pulm Med. 2006:12:304-9.
DiGiovanni CW. Restrepo A. Gonzalez Delia Valle AG. Sharrock NE. McCabe JP. Sculco TP. Pellicci PM. Salvati EA. The safety and efficacy of intraoperative heparin in total hip arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2000:379:178-85.
Eriksson Bl. Bergqvist D. Kalebo P. Dahl OE. Lindbratt S. Bylock A. Frison L. Eriksson UG. Welin L. Gustafsson D; Melagatran for Thrombin inhibition in Orthopaedic surgery. Ximelagatran and melagatran compared with dalteparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement: the METHRO II randomised trial. Lancet. 2002:360:1441-7.
Eriksson Bl. Borris L. Dahl OE. Haas S. Huisman MV. Kakkar AK. Misselwitz F. Kalebo P; ODlXa-HIP Study Investigators. Oral, direct Factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement. J Thromb Haemost. 2006;4:121-8.
Eriksson Bl. Dahl OE. Buller HR. Hettiarachchi R. Rosencher N. Bravo ML. Ahnfelt L. Piovella F. Stangier J. Kalebo P. Reilly P; BISTRO II Study Group. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial. J Thromb Haemost. 2005:3:103-11.
Eriksson Bl. Ekman S. Lindbratt S. Baur M. Bach D. Torholm C. Kalebo P. Close P. Prevention of thromboembolism with use of recombinant hirudin. Results of a double-blind, multicenter trial comparing the efficacy of desirudin (Revasc) with that of unfractionated heparin in patients having a total hip replacement. J Bone Joint Surg Am. 1997;79:326-33.
Eriksson Bl. Wille-J0rgenson P. Kalebo P. Mouret P. Rosencher N. Bosch P. Baur M. Ekman S. Bach D. Lindbratt S, Close P. A comparison of recombinant hirudin with a low-molecular-weight heparin to prevent thromboembolic complications after total hip replacement. N Engl J Med. 1997:337: 1329-35.
Fisher WD. Eriksson Bl. Bauer KA. Borris L. Dahl OE. Gent M. Haas S. Homering M. Huisman MV. Kakkar AK, Kдlebo P, Kwong LM, Misselwitz F. Turpie AG. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after orthopaedic surgery: pooled analysis of two studies. Thromb Haemost. 2007:97:931-7.
Fong YK. Ruban P. Yeo SJ. Lee BP. Lo NN. Seow KH. Ng SC. Use of low molecular weight
heparin for prevention of deep vein thrombosis in total knee arthroplasty—a study of its efficacy in an Asian population. Ann Acad Med Singapore. 2000;29:439-41.
Francis CVV. Pellegrini VD Jr. Marder VJ, Totterman S. Harris CM. Gabriel KR. Azodo MV. Liebert KM. Comparison of warfarin and external pneumatic compression in prevention of venous thrombosis after total hip replacement. JAMA. 1992;267:2911-5.
Francis CVV. Pellegrini VD Jr. Totterman S. Boyd AD Jr. Marder VJ. Leibert KM. Stulberg BN. Ayers DC. Rosenberg A, Kessler C, Johanson NA. Prevention of deep-vein thrombosis after total hip arthroplasty. Comparison of warfarin and dalteparin. J Bone Joint Surg Am. 1997:79:1365-72.
Francis CW. Berkowitz SD. Comp PC. Lieberman JR. Ginsberg JS. Paiement G. Peters GR. Roth AW. McElhattan J. Colweil CW Jr; EXULT A Study Group. Comparison of ximelagatran with warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement. N Engl J Med. 2003:349: 1703-12.
Francis CW. Davidson BL. Berkowitz SD. Lotke PA. Ginsberg JS. Lieberman JR. Webster AK. Whipple JP. Peters GR. Colweil CW Jr. Ximelagatran versus warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty. A randomized, double-blind trial. Ann Intern Med. 2002:137:648-55.
Freedman KB. Brookenthal KR. Fitzgerald RH Jr. Williams S. Lonner JH. A meta-analysis of thromboembolic prophylaxis following elective total hip arthroplasty. J Bone Joint Surg Am. 2000;82:929-38.
Geerts W.H., Bergqvist D., Pineo G. F., Heit J. A., Samama C. M., Lassen M. R., Colwell C. W. Prevention of Venous Thromboembolism: Evidence-Based Clinical Practice Guidelines American College of Chest Physicians (8th Edition). Chest 2008;133;381S-453S
Geerts WH. Pineo GF. Heit JA. Bergqvist D. Lassen MR. Colwell CW. Ray JG. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004:126(3 Suppl):338S-400S.
Gonzalez Delia Valle A. Serota A. Go G. Sorriaux G. Sculco TP. Sharrock NE. Salvati EA. Venous thromboembolism is rare with a multimodal prophylaxis protocol after total hip arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2006;444:146-53.
Guyatt G. Schunemann HJ. Cook D. Jaeschke R. Pauker S. Applying the grades of recommendation for antithrombotic and thrombolytic therapy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004:126(3 Suppl): 179S-187S.
Haas SB, Barrack RL, Westrich G, Lachiewicz PF. Venous thromboembolic disease after total hip and knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am. 2008 Dec;90(12):2764-80.
Haas SB, Barrack RL, Westrich G. Venous thromboembolic disease after total hip and knee arthroplasty. Instr Course Lect. 2009;58:781-93.
Haralson RH III. Getting your share of the CMS P4P 2007 bonus payments. 2007 Jan/Feb. http://www.aaos.org/news/bulletin/janfeb07/reimbursement2.asp. Accessed 2008 Jan 25.
Heit JA. Elliott CG. Trowbridge AA. Morrey BF. Gent M, Hirsh J. Ardeparin sodium for extended out-of-hospital prophylaxis against venous thromboem-bolism after total hip or knee replacement. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2000:132:853-61.
Hirsch J. Therapeutic range for the control of oral anticoagulant therapy. Arch Intern Med, 1985;145:1187-8.
Hirsh J, Levine MN. The optimal intensity of oral anticoagulant therapy. JAMA. 1987;258;2723-6.
Hirsh J. O’Donnell M. Eikelboom JW. Beyond unfractionated heparin and warfarin: current and future advances. Circulation. 2007:116:552-60.
Hirsh J. Oral anticoagulant drugs. N Engl J Med. 1991;324:1865-75.
Howie C. Hughes H. Watts AC. Venous thromboembolism associated with hip and knee replacement over a ten-year period; a population-based study. J Bone Joint Surg Br. 2005;87;1675-80.
Hull R. Raskob G. Pineo G. Rosenbloom D. Evans W. Mallory T. Anquist K. Smith F. Hughes G. Green D. Elliot CG, Panju A, Brant R. A comparison of subcutaneous low-molecular-weight heparin with warfarin sodium for prophylaxis against deep-vein thrombosis after hip or knee implantation. N Engl J Med, 1993;329:1370-6.
Hull RD. Pineo GF. Francis C. Bergqvist D. Fellenius C, Soderberg K, Holmqvist A, Mant M, Dear R, Baylis B, Mah A, Brant R. Low-molecular-weight heparin prophylaxis using dalteparin extended out-of-hospital vs in-hospital warfarin/out-of-hospital placebo in hip arthroplasty patients: a double-blind, randomized comparison. North American Fragmin Trial Investigators. Arch Intern Med. 2000:160:2208-15.
Imberti D, Ageno W, Carpenedo M. Retrievable vena cava filters: a review. Curr Opin Hematol. 2006:13:351-6.
Kakkar W. Howes J. Sharma V. Kadziola Z. A comparative double-blind, randomised trial of a new second generation LMWH (bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism. The Bemiparin Assessment group. Thromb Haemost. 2000:83:523-9.
Katz JN. Losina E. Barrett J. Phillips CB. Mahomed NN. Lew RA. Guadagnoli E. Harris WH. Poss R, Baron JA. Association between hospital and surgeon procedure volume and outcomes of total hip replacement in the United States Medicare population. J Bone Joint Surg Am. 2001;83;1622-9.
Keeney JA. Clohisy JC. Curry MC. Maloney WJ. Efficacy of combined modality prophylaxis including short-duration warfarin to prevent venous thromboembolism after total hip arthroplasty. J Arthroplasty. 2006:21:469-75.
Kurtz S. Ong K. Lau E. Mowat F. Halpem M. Projections of primary and revision hip and knee
arthroplasty in the United States from 2005 to 2030. J Bone Joint Surg Am. 2007;89;780-5.
Lachiewicz PF, Soileau ES. Multimodal prophylaxis for THA with mechanical compression. Clin Orthop Relat Res. 2006;453:225-30.
Lachiewicz PF. Kelley SS. Haden LR. Two mechanical devices for prophylaxis of thromboembolism after total knee arthroplasty. A prospective, randomised study. J Bone Joint Surg Br. 2004;86:1137-41.
Lassen MR. Bauer KA. Eriksson Bl. Turpie AG; European Pentasaccharide Elective Surgery Study (EPHESUS) Steering Committee. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison. Lancet. 2002:359:1715-20.
Lassen MR. Davidson BL. Gallus A. Pineo G. Ansell J, Deitchman D. The efficacy and safety of apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, as thromboprophylaxis in patients following total knee replacement. J Thromb Haemost. 2007:5:2368-75.
Laux V. Perzborn E. Kubitza D. Misselwitz F. Preclinical and clinical characteristics of rivaroxaban: a novel, oral, direct factor Xa inhibitor. Semin Thromb Hemost. 2007:33:515-23.
Leali A, Fetto J, Moroz A. Prevention of thromboembolic disease after non-cemented hip arthroplasty. A multimodal approach. Acta Orthop Belg. 2002;68:128-34.
Lie SA. Engesaeter LB. Havelin LI. Furnes O. Vollset SE. Early postoperative mortality after 67,548 total hip replacements: causes of death and thromboprophylaxis in 68 hospitals in Norway from 1987 to 1999. Acta Orthop Scand. 2002:73:392-9.
Lieberman JR. Hsu WK. Prevention of venous thromboembolic disease after total hip and knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am. 2005:87: 2097-112.
Lieberman JR. Huo MM, Hanway J. Salvati EA. Sculco TP, Sharrock NE. The prevalence of deep venous thrombosis after total hip arthroplasty with hypotensive epidural anesthesia. J Bone Joint Surg Am. 1994;76:341-8.
Lieberman JR. Wollaeger J, Dorey F, Thomas BJ. Kilgus DJ. Grecula MJ. Finerman GA. Amstutz HC. The efficacy of prophylaxis with low-dose warfarin for prevention of pulmonary embolism following total hip arthroplasty. J Bone Joint Surg Am. 1997:79:319-25.
Lotke PA, Lonner JH. The benefit of aspirin chemoprophylaxis for thromboembolism after total knee arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2006:452:175-80.
Medicare Quality Improvement Community Web-site. SClP measures table. http://www.qualitynet.org. Accessed 2006 Oct 10.
Merli GJ. Prevention of thrombosis with warfarin, aspirin, and mechanical methods. Clin Cornerstone. 2005:7:49-56.
Mine A, Lombardi P, Sculco TP. Deep vein thrombosis prophylaxis: a comprehensive approach for total hip and total knee arthroplasty patient populations. Am J Orthop. 2000:29:269-74.
Motsch J. Walther A. Bock M. Bottiger BW. Update in the prevention and treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Curr Opin Anaesthesiol. 2006:19:52-8.
Navarro-Quilis A. Castellet E. Rocha E. Paz-Jimenez J, Planes A; Bemiparin Study Group in Knee Arthroplasty. Efficacy and safety of bemiparin compared with enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty: a randomized, double-blind clinical trial. J Thromb Haemost. 2003:1:425-32.
Nijkeuter M., Huisman M. V. Pentasaccharides in the Prophylaxis and Treatment of Venous Thromboembolism: a Systematic Review Posted: 09/16/2004; Curr Opin Pulm Med. 2004;10(5)
Paiement G. Wessinger SJ. Waltman AC. Harris WH. Low-dose warfarin versus external pneumatic compression for prophylaxis against venous thromboembolism following total hip replacement. J Arthroplasty. 1987;2;23-6.
Paiement GD. Beisaw NE. Harris WH. Wessinger SJ. Wyman EM. Advances in prevention of venous thromboembolic disease after elective surgery. Instr Course Lect. 1990;39;413-21.
Paiement GD. Wessinger SJ. Hughes R. Harris WH. Routine use of adjusted low-dose warfarin to prevent venous thromboembolism after total hip replacement. J Bone Joint Surg Am. 1993;75:893-8.
Parvizi J, Ghanem E, Joshi A, Sharkey PF, Hozack WJ, Rothman RH. Does «excessive» anticoagulation predispose to peri prosthetic infection? J Arthroplasty. 2007:22(6 Suppl 2):24-8.
Patel VP. Walsh M. Sehgal B. Preston C. DeWal H, Di Cesare PE. Factors associated with prolonged wound drainage after primary total hip and knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am. 2007:89:33-8.
Pellegrini VD Jr. Donaldson CT. Farber DC. Lehman EB, Evarts CM. Prevention of readmission for venous thromboembolism after total knee arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2006;452:21-7.
Pellegrini VD Jr. Donaldson CT. Farber DC. Lehman EB, Evarts CM. Prevention of readmission for venous thromboembolic disease after total hip arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2005:441:56-62.
Perzborn E, Kubicza D, Misselwitz F. Rivaroxaban: A novel, oral, direct factor Xa inhibitor in clinical development for the prevention and treatment of thromboembolic disorders. Hamostaseologie. 2007:27:282-9.
Pitto RP. Hamer H. Heiss-Dunlop W. Kuehle J. Mechanical prophylaxis of deep-vein thrombosis after total hip replacement: a randomised clinical trial. J Bone Joint Surg Br. 2004:86:639-42.
Planes A. Vochelle N. Fagola M. Bellaud M. Comparison of two low-molecular-weight heparins for the prevention of postoperative venous thromboembolism after elective hip surgery. Reviparin Study Group. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998:9:499-505.
Prins MH, Hirsh J. A comparison of general anesthesia and regional anesthesia as a risk factor for deep vein thrombosis following hip surgery: a critical review. Thromb Haemost. 1990:64:497-500.
RD heparin compared with warfarin for prevention of venous thromboembolic disease following total hip or knee arthroplasty. RD Heparin Arthroplasty Group. J Bone Joint Surg Am. 1994;76:1174-85.
Ryan MG. Westrich GH. Potter HG. Sharrock N. Maun LM. Macaulay W. Katkin P. Sculco TP. Salvati EA. Effect of mechanical compression on the prevalence of proximal deep venous thrombosis as assessed by magnetic resonance venography. J Bone Joint Surg Am. 2002:84:1998-2004.
Saleh KJ. Novicoff WM. Slone HS. Brown TE. Cui Q, Mihalko WM. Mandated venous thromboembolism prophylaxis—possible adverse outcomes. Presented at the Annual Meeting of the American Association of Hip and Knee Surgeons; 2007 Nov 2-4; Dallas. TX. Paper no. 22.
Samama Ch. M., Samama M.M. //Prevention of venous thromboembolism. //Congress of European Society of Anaesthesiology //Amsterdam, 1999, p.39-43.
Samama CM, Vray M, Barrй J, Fiessinger JN, Rosencher N. Lecompte T. Potrуn G. Basile J. Hull R. Desmichels D; SACRE Study Investigators. Extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip replacement: a comparison of low-molecular-weight heparin with oral anticoagulant. Arch Intern Med. 2002:162:2191-6.
Schijnemann HJ, Munger H, Brower S, O’Donnell M. Crowther M. Cook D. Guyatt G. Methodology for guideline development for the Seventh American College of Chest Physicians Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004:126(3 Suppl):174S-178S.
Sculco TP. Colwell CW Jr. Pellegrini VD Jr. Westrich GH, Bottner F. Prophylaxis against venous thromboembolic disease in patients having a total hip or knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am. 2002;84;466-77.
Seshadri T. Tran H. Lau KK. Tan B. Gan TE. Ins and outs of inferior vena cava filters in patients with venous thromboembolism: the experience at Monash Medical Centre and review of the published reports. Intern Med J. 2008:38:38-43.
Sharrock NE. Go G. Harpel PC. Ranawat CS. Sculco TP, Salvati EA. Thrombogenesis during total hip arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 1995;319:16-27.
Sharrock NE. Hargett MJ. Urquhart B. Peterson MG, Ranawat C, Insall J, Windsor R. Factors affecting deep vein thrombosis rate following total knee arthroplasty under epidural anesthesia. J Arthroplasty. 1993:8:133-9.
Silbersack Y. Taute BM. Hein VV. Podhaisky H. Prevention of deep-vein thrombosis after total hip and knee replacement. Low-molecular-weight heparin in combination with intermittent pneumatic compression. J Bone Joint Surg Br. 2004:86:809-12.
SooHoo NF. Lieberman JR. Ko CY. Zingmond DS. Factors predicting complication rates following total knee replacement. J Bone Joint Surg Am. 2006;88;480-5.
Specifications manual for National Hospital Quality Measures, http://www.medqic.org. Accessed 2007 Apr 15.
Turpie AG. Bauer KA. Eriksson Bl. Lassen MR; PENTATHALON 2000 Study Steering Committee. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind trial. Lancet. 2002:359:1721-6. Erratum in: Lancet. 2002:360:1102.
Vresilovic EJ Jr. Hozack WJ. Booth RE. Rothman RH. Incidence of pulmonary embolism after total knee arthroplasty with low-dose Coumadin prophylaxis. Clin Orthop Relat Res. 1993;286;27-31.
Warwick D. Harrison J. Glew D, Mitchelmore A, Peters TJ, Donovan J. Comparison of the use of a foot pump with the use of low-molecular-weight heparin for the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement. A prospective, randomized trial. J Bone Joint Surg Am. 1998:80:1158-66.
Wenzl ME. Hasse W. Seide K. Wolter O. Prevention of thromboembolism with low-molecular-weight heparin in orthopedic surgery: a 5-year experience. Clin Appl Thromb Hemost. 2004;10:1-4.
Westrich GH. Bottner F. Windsor RE. Laskin RS. Haas SB, Sculco TP. Vena Flew plus Lovenox vs VenaFlow plus aspirin for thromboembolic disease prophylaxis in total knee arthroplasty. J Arthroplasty. 2006:21(6 Suppl 2):139-43.
Westrich GH. Farrell C. Bono JV. Ranawat CS. Salvati EA, Sculco TP. The incidence of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a specific hypotensive epidural anesthesia protocol. J Arthroplasty. 1999:14:456-63.
Westrich GH. Haas SB. Mosca P. Peterson M. Meta-analysis of thromboembolic prophylaxis after total knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Br. 2000;82;795-800.
Westrich GH. Jhon PH. Sanchez PM. Compliance in using a pneumatic compression device after total knee arthroplasty. Am J Orthop. 2003:32:135-40.
Westrich GH. Rana AJ. Terry MA. Taveras NA. Kapoor K, Helfet DL. Thromboembolic disease prophylaxis in patients with hip fracture: a multimodal approach. J Orthop Trauma. 2005;19:234-40.
Westrich GH. Sculco TP. Prophylaxis against deep venous thrombosis after total knee arthroplasty. Pneumatic plantar compression and aspirin compared with aspirin alone. J Bone Joint Surg Am. 1996:78:826-34.
Westrich GH. Specht LM. Sharrock NE. Sculco TP. Salvati EA. Pellicci PM. Trombley JF. Peterson M. Pneumatic compression hemodynamics in total hip arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2000:372: 180-91.
Westrich GH. Specht LM. Sharrock NE. Windsor RE. Sculco TP. Haas SB. Trombley JF. Peterson M. Venous haemodynamics after total knee arthroplasty: evaluation of active dorsal to plantar flexion and several mechanical compression devices. J Bone Joint Surg Br. 1998:80:1057-66.