Аспирин в профилактике тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании

Середа Андрей Петрович – Первый МГМУ им И.М. Сеченова, Клиника травматологии, ортопедии и патологии суставов, Москва.

 

Профилактика тромбоза глубоких вен голени (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у больных хирургического профиля, и, особенно, у пациентов, которым выполняется эндопротезирование, остается актуальной проблемой современного здравоохранения. Тромбоэмболические осложнения являются одной из основных угроз для пациентов, которым проводят эндопротезирование коленного и тазобедренного сустава. Эти осложнения ухудшают результаты лечения, могут служить непосредственной причиной летальных исходов, провоцируют повышение частоты других осложнений и значительно повышают финансовые затраты.

Различными профессиональными ассоциациями публикуются постоянно обновляемые гайдлайны с рекомендациями по профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с различными клиническими ситуациями, в том числе и для пациентов, которым выполняется эндопротезирование крупных суставов. Рекомендации гайдлайнов составляются группой экспертов на основе имеющихся клинических исследований, а формулирование рекомендаций происходит в результате коллегиального обсуждения и голосования.

Применительно к эндопротезированию тазобедренного и коленного суставов нам удалось обнаружить семь гайдлайнов, содержащих рекомендации по профилактике тромбоэмболических осложнений. Это гайдлайны NICE из Великобритании (National institute of Clinical Excellence) [26], SIGN из Шотландии (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) [43], ICS (International Consensus Statement) [37], NHMRC (Австралия) [35], ACCP из США (American College of Chest Physicians) [15, 16, 17] и AAOS из США (American Association of Orthopedic Surgery) [4]. Аналогичные национальные рекомендации по профилактике имеются и в России [1].

Самым авторитетным гайдлайном, на который ориентируются, или, как минимум, принимают во внимание, является гайдлайн ACCP. В 2012 году была опубликована девятая редакция этого масштабного документа [15], и, сразу после появления в печати, девятый гайдлайн породил бурные дискуссии. Дело в том, что в отличие от предыдущих версий гайдлайнов ACCP, рекомендации которых были достаточно ожидаемыми, девятое издание выглядит практически революционным – многие рекомендации изменили свою силу, сам документ приобрел новую структуру, а в некоторых разделах, и, в частности, в ортопедии, появились рекомендации, которые прямо противоречат рекомендациям восьмого издания.

Например, наиболее яркое отличие касается применения аспирина. Восьмое издание гайдлайна ACCP в общих рекомендациях содержит следующую фразу: мы не рекомендуем использовать аспирин как средство монопрофилактики для любых пациентов (степень рекомендации 1A). В разделе частных рекомендаций эксперты также не рекомендуют использовать аспирин как средство монопрофилактики при эндопротезировании тазобедренного (степень рекомендации 1A), коленного (степень рекомендации 1A) суставов и при операциях по поводу переломов проксимального отдела бедренной кости (степень рекомендации 1A).

Степень рекомендации 1А означает, что в будущем, по мере появления новых исследований, вряд ли стоит ожидать изменений. В научном мире можно наблюдать и закономерное падение интереса исследователей к проблеме после того, как уважаемая профессиональная ассоциация проранжирует рекомендацию по какой-либо клинической проблеме степенью 1А. Действительно, такая высокая степень, по сути, означает, что дальнейшие исследования по этой проблеме неактуальны.

Однако в девятом издании гайдлайна ACCP появилась практически прямо противоположная рекомендация: «У пациентов, которым выполняется эндопротезирование коленного или тазобедренного суставов, в сравнении с отсутствием профилактики мы рекомендуем использовать один из следующих препаратов в течение минимум 10-14 дней: низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, апиксабан, дабигатран, ривароксабан, низкие дозы нефракционированного гепарина, антагонисты витамина К в подобранной дозе, аспирин (все степень 1B)».

Степень 1B в свою очередь означает, что дальнейшие исследования могут изменить силу рекомендации, но вряд ли изменят ее направление (за или против).

Итак, мы стали свидетелями удивительного изменения рекомендаций от запрещения использования аспирина со степенью 1A до его разрешения, причем со степенью 1В. Может быть, с момента выхода в свет восьмой редакции гайдлайна ACCP  в 2008 году появились новые исследования, доказывающие эффективность аспирина? Нет, крупных рандомизированных исследований до момента публикации девятого издания гайдлайна ACCP не выходило. Тогда почему так радикально изменилась рекомендация ACCP по аспирину? Для того чтобы понять эту коллизию, придется разобраться в методологии рекомендаций ACCP.

Особенности создания девятой редакции гайдлайна ACCP

Прежде всего, стоит отметить изменения в составе экспертов. Исполнительный комитет для девятой редакции ACCP определил старшего методиста в каждой статье, причем обычно старший – практикующий в данной области клиницист. Старший методист (редактор раздела) должен владеть методами, разработанными рабочей группой GRADE (Grades of Recommendation, Assessment, Development, and Evaluation) [23], которые используются для оценки качества существующих клинических исследований, силы имеющейся доказательной базы, разработки и формулирования рекомендаций. Остальные эксперты должны иметь релевантные публикации.

Однако новые требования к экспертам не ограничивались только знанием GRADE и наличием релевантных публикаций. Исполнительный комитет ужесточил требования по финансовым конфликтам интересов и, что интересно, применил на практике требование по интеллектуальным конфликтам интересов экспертов. Оба варианта конфликтов могут влиять как на силу, так и на напрваленность рекомендации. При составлении девятой редакции гайдлайна ACCP в гораздо большей степени минимизирован финансовый конфликт.

Что же такое интеллектуальный конфликт интересов? Gordon Guyatt объясняет этот феномен следующим образом: «Многолетние исследования и институт грантов формируют направление с предсказуемыми и однотипными результатами, склоняя исследователей работать по уже «заезженному» контенту проблемы». Интеллектуальный кофликт вероятно имеет гораздо большее влияние, чем монетарный конфликт интересов [21].

При составлении девятой редакции гайдлайна ACCP эксперты, вовлеченные в интеллектуальный конфликт, могли принимать участие в обсуждении, но не могли голосовать при принятии финальной рекомендации.

В восьмом издании гайдлайна ACCP все рекомендации по профилактике венозных тромбоэмболических осложнений были разработаны семью авторами (William H. Geerts, David Bergqvist, Graham F. Pineo, John A. Heit, Charles M. Samama, Michael R. Lassen и Clifford W. Colwell), причем ими были разработаны рекомендации для всех клинических ситуаций (для общей, сосудистой хирургии, гинекологии, урологии, лапароскопии, бариатрической хирургии, торакальной и коронарной хирургии, ортопедии, нейрохирургии и т.д.).

Девятое издание в отличие от восьмого стало более специализированным: каждое хирургическое направление разрабатывалось своей группой экспертов и результаты ее работы опубликованы в виде отдельной статьи. Кто же вошел в группу экспертов по профилактике в ортопедии?

Всего было девять авторов: Yngve Falck-Ytter (редактор раздела, гастроэнтеролог), Charles W. Francis (заместитель редактора, гематолог/онколог), Catherine A. Curley (ведущий клиницист раздела, терапевт, специалист по микобактериальным инфекциям и по предоперационной подготовке), Ola E. Dahl (ортопед), Sam Schulman (гематолог, специалист по тромбоэмболиям), Thomas L. Ortel (коагулолог), Stephen G. Pauker (кардиолог), Clifford W. Colwell Jr (ортопед) и Norman A. Johanson (ортопед). Ниже вы можете увидеть таблицу авторов с указанием места работы, должности, специальности и позиции в составе экспертов ACCP.


Таким образом, из девяти авторов рекомендаций для ортопедии собственно ортопедами являлось только три. Конечно же, система доказательной медицины при составлении гайдлайнов делает такую структуру экспертов в определенной мере состоятельной – ведь в первую очередь от экспертов требуется знание и владение методиками GRADE по работе с опубликованными результатами клинических исследований, а эти исследования как раз и проводятся специалистами в конкретной клинической ситуации. Теоретически, клинические тонкости уже должны быть учтены в самих этих работах, а для суммирования результатов этих работ эксперту не нужно быть обязательно специалистом в этой клинической области.

Однако именно в этом на наш взгляд и состоит один из основных минусов доказательной медицины. Дело в том, что дизайн клинических исследований никогда не бывает идеальным. Зачастую экспертам приходится рассматривать исследования, выполненные в середине 90-х годов ХХ века и раньше, когда требования по проведению рандомизированных клинических исследований были еще не так совершенны,  распространены и общеприняты. Более того, несмотря на кажущуюся простоту, в исследованиях по профилактике тромбоэмболических осложнений, до сегодняшнего дня продолжаются дебаты о том, что считать конечной точкой и как ее выявлять/диагностировать.

В одних исследованиях под конечной точкой понимаются тромбозы глубоких вен, в других выделяют проксимальные и дистальные тромбозы, в третьих – симптомные и асимптомные тромбозы. Соответственно количество вариантов конечных точек увеличивается за счет симптомных дистальных тромбозов, асимптомных проксимальных тромбозов и т.д. Имеется неоднородность и в способах диагностики тромбозов (УЗАС, венография), что еще более осложняет ситуацию. Аналогичная ситуация наблюдается и при анализе ТЭЛА как конечной точки (симптомная, асимптомная, объем поражения, летальная/нелетальная, способы диагностики ТЭЛА).

Помимо проблемы с этими основными конечными точками (т.е. собственно тромбоэмболические осложнения), есть еще проблема других неблагоприятных исходов, к которым относятся кровотечения (малые, большие), инфаркт миокарда, инсульт, и, что на наш взгляд особенно важно – проблема осложненного заживления послеоперационной раны на фоне фармакологической профилактики тромбоэмболических осложнений и, как следствие, риск парапротезной инфекции.

Зачастую качественные исследования по профилактике тромбоэмболических осложнений логично ориентированы только на анализ только этих осложнений, и доказанная высокая профилактическая эффективность будет принята экспертами во внимание, а возможный рост риска других, возможно более актуальных для пациента осложнений будет проигнорирован. Например, интересен вопрос асимптомных дистальных тромбозов. По мнению многих экспертов асимптомные тромбозы не представляют опасности и не коррелируют с симптомными тромбозами и с летальными исходами. И если составлять рекомендацию, основываясь только на исследованиях, показавших высокую профилактическую активность в отношении асимптомных тромбозов, можно увеличить риск иных осложнений, свойственных фармакологической профилактике (в основном кровотечения и инфекционные осложнения). Именно этот момент восьмой редакции гайдлайна ACCP [17] служил объектом критики экспертами AAOS [24]. Определенное удивление в свете этих тонкостей вызывает и тот факт, что ответственным редактором ортопедического раздела ACCP9 был Yngve Falck-Ytter (гастроэнтеролог), а ведущим клиницистом - Catherine A. Curley (терапевт, специалист по микобактериальным инфекциям и по предоперационной подготовке), в то время как в других хирургических областях гайдлайна ACCP ответственными редакторами и ведущими клиницистами были именно врачи той специальности, которой и касались рекомендации.

В начале 2006 года ААОS сформировало рабочую группу для разработки новых согласованных рекомендаций по профилактике симптоматической ТЭЛА после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов. Рабочая группа состояла из 8 членов AAOS под председательством Norman A. Johanson, который позже обоснованно критиковал седьмую и восьмую редакции гайдлайнов ACCP. Примечательно, Norman A. Johanson вошел в состав экспертов девятой редакции ACCP и теперь гайдлайны ACCP и AAOS стали ближе друг к другу. Но, конечно же, сближение рекомендаций ACCP и AAOS произошло не только из-за появления в составе экспертов ACCP Norman A. Johanson, а, как мы уже отмечали, из-за изменения требований к самим экспертам.

Более того, применение подхода GRADE в девятом издании гайдлайна ACCP требует разграничения между важными для пациента и суррогатными критериями. Предыдущие гайдлайны неполноценно определяли эти моменты, что привело к повышению удельного веса традиционного для многих клинических исследований суррогатных критериев: асимптомные, выявляемые при скрининге тромбозы.

Политика более строгих требований исполнительного комитета в девятом издании гайдлайна ACCP и привела к таким радикальным переменам в рекомендациях: если раньше аспирин «не рекомендован», то теперь он «рекомендован». Т.е. никаких новых исследований по аспирину не было, просто изменился состав экспертов, и изменились критерии оценки исследований, благодаря чему при составлении девятого издания гайдлайнов ACCP были приняты во внимание те исследования, которые были проигнорированы при составлении восьмой редакции. Сами члены исполнительного комитета ACCP комментируют эту ситуацию следующим образом: «Полагаясь на перспективность неконфликтных методистов, строго соблюдающих подход GRADE, и отстраняя методистов с финансовыми и интеллектуальными конфликтами интересов от ключевых решений в части оценки качества принимаемых к рассмотрению исследований и формулировки силы рекомендаций, мы переоцениваем заново существующие исследования». 

В связи с изменением концепции оценки исследований и произошли изменения силы рекомендаций в ACCP 9. В тех случаях, когда отсутствовали четкие доказательства того, что мероприятие положительно влияет на все конечные точки (важные для пациента и суррогатные критерии), степень рекомендации снижалась. Более того, в тех случаях, когда имелись доказательства влияния только на суррогатные критерии, сила рекомендации так же снижалась. Применительно к эндопротезированию коленного и тазобедренного сустава принималось во внимание утверждение о том, что нет прямой связи между снижением частоты скринингуемых событий и клинически значимых событий. То есть не все тромбозы глубоких вен, по мнению экспертов ACCP одинаковы: 

Кроме того, вся концепция рекомендаций ACCP теперь строится на том, что так называемые «важные исходы» (симптомный ТГВ и значительное кровотечение) имеют преимуществ над суррогатными критериями (венографический ТГВ) [22].

Есть и еще одно нововведение в девятой редакции гайдлайна ACCP: теперь для принятия строгой рекомендации при тайном электронном голосовании теперь требуется >80% голосов [22].

Все эти факторы делают более трудным получение рекомендацией рейтинга 1А. В результате многие рекомендации 1А восьмой редакции гайдлайна ACCP спустились до 2А или, чаще, до 2В в девятой редакции. Если в седьмом издании было 123 рекомендации 1A, в восьмом – 182, то в девятом – только 29 (подсчитаны рекомендации по всем клиническим специальностям).

Аспирин в профилактике ВТО у ортопедических пациентов

Все описанные выше нововведения в методологии формирования гайдлайнов ACCP и привели к тому, что теперь аспирин рекомендован для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов, которым выполняется эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов. В тексте девятого гайдлайна ACCP есть ремарка о том, что один из экспертов был категорически против включения аспирина в список рекомендованных для профилактики фармпрепаратов.

Основанием для включения аспирина в список рекомендованных препаратов для профилактики рекомендации стало исследование PEP (Pulmonary Embolism Prevention) [40], результаты которого были не приняты во внимание при составлении гайдлайна восьмой редакции, но были учтены при составлении девятой редакции.

Исследование PEP (результаты опубликованы в журнале Lancet в 2000 году) сравнивало аспирин с плацебо у пациентов при переломах проксимального отдела бедренной кости и при эндопротезировании [40].

Конечно же, аспирин использовался и раньше, до PEP. В 1970-х и 1980-х годах выходили исследования, изучавшие аспирин при эндопротезировании тазобедренного сустава [3, 12, 25, 31, 42], коленного сустава [32] и при переломах проксимального отдела бедренной кости [13, 34, 38, 44, 48, 49].В этих исследованиях использовались высокие дозы аспирина (до 3,8 г в день).

Использование результатов этих исследований в составлении рекомендаций было невозможным ввиду методологических ограничений, включая использование ненадежных методов скрининга (например, исследование уровня фибриногена). Эти недостатки и побудили провести PEP trial [40], которое стало единственным исследованием, на основании которого эксперты ACCP разрешили использовать аспирин для профилактики ВТО.

Цель исследования PEP – выяснить, является ли аспирин эффективным в профилактике ВТО у пациентов, которым выполняются операции на проксимальном отделе бедра? Дизайн исследования – рандомизированное, двойное слепое. В исследовании принимали участие 148 больниц в Австралии, Новой Зеландии, Южной Африке, Швеции и в Великобритании в 1992—1998 гг. Всего в исследование было включено 13356 пациентов с переломами проксимального отдела бедренной кости и 4088 пациентов с эндопротезированием тазобедренного сустава (итого 17444 пациента).

Для профилактики тромбоэмболических осложнений в основных группах использовался аспирин по 160 мг 1 раз в сутки в течение 35 дней. В зависимости от использования других фармпрепаратов исследователями формировались подгруппы (аспирин по другому поводу принимало 3% пациентов, НПВС - 9%, НФГ - 18%, НМГ - 26%, компрессионные гольфы - 30%). Эти подгруппы, конечно же, обусловили неоднородность группы и именно этот момент явился ахиллесовой пятой исследования, породив многочисленные дебаты и послужив поводом для обоснованной критики.

При анализе результатов исследователи сравнивали группу плацебо и подгруппы. Конечными точками в исследовании являлись: внутригоспитальный симптомный ТГВ, ТЭЛА, ИМ, инсульт и кровотечение. Диагностика конечных точек была неоднородной (симптомные/асимптомные, венография/дуплекс УЗ и т.д.). Период наблюдения составил 35 суток.

В результате исследование показало, что аспирин в сравнении с плацебо позволяет снизить относительный риск любого ТГВ на 29% (p=0,03), любой ТЭЛА– на 43% (p=0,002), а всех тромбоэмболических осложнений – на 36% (p=0,0003, Таблица 1, Таблица 2). Однако в группе аспирина была зарегистрирована достоверно большая частота геморрагических осложнений, не потребовавших гемотрансфузий (2,7% в группе аспирина и 1,8% в группе плацебо, p=0,0005). Частота реопераций с целью ревизии гематомы и частота инфекционных осложнений (перипротезной инфекции) в группах была одинаковой.

Таблица 1. Результаты исследования PEP в группах аспирина и плацебо

Кроме того, вся концепция рекомендаций ACCP теперь строится на том, что так называемые «важные исходы» (симптомный ТГВ и значительное кровотечение) имеют преимуществ над суррогатными критериями (венографический ТГВ) [22].

Есть и еще одно нововведение в девятой редакции гайдлайна ACCP: теперь для принятия строгой рекомендации при тайном электронном голосовании теперь требуется >80% голосов [22].

Все эти факторы делают более трудным получение рекомендацией рейтинга 1А. В результате многие рекомендации 1А восьмой редакции гайдлайна ACCP спустились до 2А или, чаще, до 2В в девятой редакции. Если в седьмом издании было 123 рекомендации 1A, в восьмом – 182, то в девятом – только 29 (подсчитаны рекомендации по всем клиническим специальностям).

Аспирин в профилактике ВТО у ортопедических пациентов

Все описанные выше нововведения в методологии формирования гайдлайнов ACCP и привели к тому, что теперь аспирин рекомендован для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов, которым выполняется эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов. В тексте девятого гайдлайна ACCP есть ремарка о том, что один из экспертов был категорически против включения аспирина в список рекомендованных для профилактики фармпрепаратов.

Основанием для включения аспирина в список рекомендованных препаратов для профилактики рекомендации стало исследование PEP (Pulmonary Embolism Prevention) [40], результаты которого были не приняты во внимание при составлении гайдлайна восьмой редакции, но были учтены при составлении девятой редакции.

Исследование PEP (результаты опубликованы в журнале Lancet в 2000 году) сравнивало аспирин с плацебо у пациентов при переломах проксимального отдела бедренной кости и при эндопротезировании [40].

Конечно же, аспирин использовался и раньше, до PEP. В 1970-х и 1980-х годах выходили исследования, изучавшие аспирин при эндопротезировании тазобедренного сустава [3, 12, 25, 31, 42], коленного сустава [32] и при переломах проксимального отдела бедренной кости [13, 34, 38, 44, 48, 49].В этих исследованиях использовались высокие дозы аспирина (до 3,8 г в день).

Использование результатов этих исследований в составлении рекомендаций было невозможным ввиду методологических ограничений, включая использование ненадежных методов скрининга (например, исследование уровня фибриногена). Эти недостатки и побудили провести PEP trial [40], которое стало единственным исследованием, на основании которого эксперты ACCP разрешили использовать аспирин для профилактики ВТО.

Цель исследования PEP – выяснить, является ли аспирин эффективным в профилактике ВТО у пациентов, которым выполняются операции на проксимальном отделе бедра? Дизайн исследования – рандомизированное, двойное слепое. В исследовании принимали участие 148 больниц в Австралии, Новой Зеландии, Южной Африке, Швеции и в Великобритании в 1992—1998 гг. Всего в исследование было включено 13356 пациентов с переломами проксимального отдела бедренной кости и 4088 пациентов с эндопротезированием тазобедренного сустава (итого 17444 пациента).

Для профилактики тромбоэмболических осложнений в основных группах использовался аспирин по 160 мг 1 раз в сутки в течение 35 дней. В зависимости от использования других фармпрепаратов исследователями формировались подгруппы (аспирин по другому поводу принимало 3% пациентов, НПВС - 9%, НФГ - 18%, НМГ - 26%, компрессионные гольфы - 30%). Эти подгруппы, конечно же, обусловили неоднородность группы и именно этот момент явился ахиллесовой пятой исследования, породив многочисленные дебаты и послужив поводом для обоснованной критики.

При анализе результатов исследователи сравнивали группу плацебо и подгруппы. Конечными точками в исследовании являлись: внутригоспитальный симптомный ТГВ, ТЭЛА, ИМ, инсульт и кровотечение. Диагностика конечных точек была неоднородной (симптомные/асимптомные, венография/дуплекс УЗ и т.д.). Период наблюдения составил 35 суток.

В результате исследование показало, что аспирин в сравнении с плацебо позволяет снизить относительный риск любого ТГВ на 29% (p=0,03), любой ТЭЛА– на 43% (p=0,002), а всех тромбоэмболических осложнений – на 36% (p=0,0003, Таблица 1, Таблица 2). Однако в группе аспирина была зарегистрирована достоверно большая частота геморрагических осложнений, не потребовавших гемотрансфузий (2,7% в группе аспирина и 1,8% в группе плацебо, p=0,0005). Частота реопераций с целью ревизии гематомы и частота инфекционных осложнений (перипротезной инфекции) в группах была одинаковой.

Таблица 1. Результаты исследования PEP в группах аспирина и плацебо

Снижение относительного риска для любого ТГВ составило 29% (p=0,03), для любой ТЭЛА – 43% (p=0,002), а для всех тромбоэмболических осложнений – 36% (p=0,0003).

 

 

Таблица 2. Результаты исследования PEP в подгруппах 

Общее снижение риска – 36% (p=0,0003)

Авторы ACCP 9 пришли к выводу, что исследование PEP дает доказательства умеренного качества в пользу аспирина в сравнении с плацебо и доказательства низкого качества в части преимущества НМГ над аспирином. Конечно же, авторы ACCP приняли во внимание только доказательства преимущества аспирина над плацебо в исследовании PEP. В связи с этим финальная рекомендация ACCP, разрешающая использовать аспирин на основе исследования PEP, содержит уточняющую формулировку «в сравнении с отсутствием профилактики».

Если же говорить об эффективности аспирина в сравнении с НМГ, то эксперты ACCP рассматривали два исследования: Westrich и соавторов (2006) [45] и Graor и соавторов (1992) [20]. В одном исследовании аспирин в дозе 325 мг 2 раза в день [45] а в другом - 650 мг 2 раза в день [20]. В исследование Westrich и соавторов (2006) [45] были включены пациенты с эндопротезированием коленного сустава, а в работу Graor и соавторов (1992) [20] – пациенты с эндопротезированием тазобедренного и коленного суставов.

Мета-анализ показал более высокий риск асимптомных ТГВ  в группе аспирина (относительный риск 1,87; 95% ДИ 1,3-2,7), а частота ТЭЛА была слишком низкой для оценки значимости различий. О случаях больших кровотечений в исследованиях не сообщалось. В целом непосредственное (head to head) сравнение аспирина и НМГ имело очень низкий уровень доказательности. Непрямое сравнение аспирина и НМГ (результаты из плацебо-контролируемых исследований) также показало преимущество НМГ.

Преимущество аспирина над НМГ было озвучено экспертами ACCP в рекомендации 2.3.2., которая звучит следующим образом: «У пациентов, оперируемых по поводу переломов проксимального отдела бедренной кости….. мы предлагаем использовать предпочтительно НМГ в сравнении с другими препаратами, предлагаемыми как альтернатива: фондапаринукс, низкие дозы НФГ (степень 2B), антагонисты витамина К в подобранной дозировке или аспирин (степень 2С). Конечно же, понятно стремление экспертов сократить объем рекомендаций гайдлайна, и именно в связи с этим в этой рекомендации помимо аспирина идет речь о других препаратах. Но почему в рекомендации звучит только «переломы проксимального отдела бедренной кости», ведь в исследования Westrich [45] и Graor [20] были включены и пациенты с эндопротезированием коленного сустава?

Помимо этого остаются неясными и некоторые другие принципиальные вопросы. В частности, возвращаясь к разрешению использовать аспирин в сравнении с плацебо, остается непонятным, почему эксперты включили аспирин в рекомендацию для эндопротезирования колена, в то время как PEP изучал только «бедро» (переломы и эндопротезирование)? Это дань общей для главы тенденции объединения рекомендаций для коленного и тазобедренного суставов? Ранее, в ACCP 8 рекомендации были раздельными. Может быть, все-таки, было бы логичным включить аспирин только в рекомендации для «бедра»?

Кроме того, интересно, почему эксперты ACCP ушли от указания дозировок и кратности приема? Если говорить о НМГ, пентасахаридах, ксабанах, то их дозировки относительно постоянны, но для аспирина ситуация другая: в исследованиях встречаются разнообразные варианты дозировок:- 325 мг 2 раза в день [45], 650 мг 2 раза в день [20], до 3,8 г в день [13, 34, 38, 44, 48, 49], 160 мг 1 раз в день 35 дней [40] .

Для лучшего понимания эволюции рекомендаций ACCP по профилактическому применению аспирина считаем необходимым осветить и основные моменты предыдущей, восьмой редакции гайдлайна ACCP [17]. В самом начале текста гайдлайна, в общей части, эксперты сообщают о том, что они не рекомендуют использовать аспирин, так как сейчас доступны более эффективные методы профилактики. При этом они ссылаются на предыдущую, седьмую реакцию гайдлайна [16] и на гайдлайн NICE [36].

При составлении восьмой редакции гайдлайна ACCP в целом отказалась принимать результаты мета-анализа Коллаборации исследователей антиагрегантов [6], который показал, что аспирин действительно работает как профилактант ТГВ и даже в большей степени предотвращает ТЭЛА. В качестве аргументов эксперты апеллировали к плохому качеству исследований и к субстандартным методам выявления конечных точек. Кроме того, авторы указали, что многие исследования не показали преимуществ аспирина или аспирин оказался хуже группы сравнения.

В частности, эксперты восьмой редакции ACCP отмечали, что мета-анализ  Коллаборации исследователей антиагрегантов [6], обобщал результаты маленьких работ различного качества, проводившихся 30 лет назад (мета-анализ 1994 г., т.е. работы 1960-х годов). Только в одной трети исследований присутствовала группа монопрофилактики аспирином, а среди этой трети общепринятые методы скрининга ТГВ использовались только в 38% [6, 10]. В ряде исследований не было обнаружено достоверных преимуществ профилактики аспирином [33, 39, 40, 46], а в других было показано, что аспирин работает хуже в сравнении с другими способами профилактики [18, 19, 46]. Например, снижение относительного риска ТГВ и проксимальных ТГВ среди пациентов, получавших аспирин +VFP (венозная помпа на уровне стопы) в сравнении с монопрофилактикой аспирином после ТЭКС составило 32% и 95% соответственно (p<0,001 в обоих случаях) [46]. У пациентов с переломами проксимального отдела бедренной кости, рандомизированных в группы аспирина и данапароида, частота ТГВ в группах составила 44% и 28% соответственно (p=0,028) [18]. Наконец, применение аспирина ассоциировано с хоть и немного, но достоверно повышенным риском больших кровотечений, особенно в случае комбинации с другими антитромботическими препаратами [6, 40] .

Логично предположить, что новая рекомендация ACCP 9 будет неоднозначна воспринята ортопедами, особенно в Европе, где аспирин в качестве монофармпрепарата для профилактики используется крайне редко [8, 11]. Более того, европейские врачи в целом не очень строго следуют рекомендациям ACCP. Обсервационное исследование ETHOS (161 больница в 17 европейских странах) показало, что адекватная с точки зрения ACCP8 профилактика применялась только у 66,5% пациентов (60,9% для эндопротезирования тазобедренного сустава, 55,4% для проксимальных переломов бедренной кости и 88,7% для эндопротезирования коленного сустава) [8].

С другой стороны, рекомендации AAOS давно разрешают использовать аспирин у пациентов со стандартным риском ВТО (нет онкологических заболеваний, ТГВ в анамнезе, нет тромбофилии). Последние рекомендации AAOS 2011 года ни рекомендуют, ни запрещают аспирин, а просто содержат фразу об обязательной хемопрофилактике. В рекомендациях AAOS подчеркивается, что развитие у пациента бессимптомного ТГВ никак не коррелирует с развитием симптомных ТГВ или ТЭЛА [4]. Новые гайдлайны AAOS [4] и ACCP [15] стали ближе друг к другу. Предыдущие рекомендации ACCP 2008 года были более специфичными, описывали дозировки, целевые значения МНО и т.д. В рекомендациях ACCP 2008 года незаслуженно мало уделялось внимание кровотечениям, что служило поводом для критики хирургами [17].

Существуют и чрезвычайно интересные регистровые исследования, которые ввиду своего дизайна (непроспективные исследования) не принимаются во внимание экспертами ACCP, но сам принцип регистровых исследований, включающих огромное количество пациентов, не позволяет нам промолчать об их результатах.

Bozic и соавторы [9] ретроспективно проанализировал более 93000 пациентов в США с первичным ТЭКС (октябрь 2003 – сентябрь 2005) и обнаружил, что пациенты, получавшие аспирин имели меньшую частоту ТГВ и ТЭЛА в сравнении с пациентами, получавшими варфарин (ОР 1,36, p<0,01) и такую же частоту, что и при инъекционных формах препаратов для профилактики (ОР 1,03, p<0,01).

Аналогичный ретроспективный регистровый анализ Khatod и соавторов  (2011 г., 30,000 пациентов) показал, что применение аспирина при ТЭТС давало такой же риск ТЭЛА, летальной ТЭЛА в сравнении с другими профилактическими препаратами [29].

Lotke и соавторы (2006) также показали, что аспирин в комбинации с другими способами профилактики гайдлайна AAOS более безопасен и столь же эффективен, что и другие фармпрепараты в плане профилактики фатальной ТЭЛА [30].

Новые исследования

В конце 2011 года и в 2012 году вышли результаты новых крупных исследований, которые, естественно, не изучались авторами ACCP.

Woller и соавторы [47] проспективно оценили 696 пациентов с ТЭТС и ТЭКС. Основная группа - 281 пациентов со стандартным или повышенным риском ВТО по классификации AAOS (2008). Другие 415 пациентов получали профилактику в соответствии ACCP варфарином или эноксапарином. Пациенты стандартного риска в группе профилактики аспирином имели достоверно более высокий риск симптомной ТЭЛА (4,6% vs 0,7%, p<0,030) и ТГВ (7,9% vs 1,2%, p<0,001) по сравнению с пациентами получавшими варфарин.

Ettore Vulcano и соавторы включили в свое исследование 1568 последовательных пациентов с плановым эндопротезированием тазобедренного и коленного суставов [14]. 1115 пациентов получали аспирин, 426 - кумадин, 27 - НМГ и кумадин (+/- кава-фильтр). В результате оказалось, что частота ВТО, ТЭЛА, проксимальных и дистальных тромбозов для группы аспирина составила 1,2; 0,36; 0,45 и 0,36 % соответственно. Для группы кумадина – 1,4; 0,9; 0,47 и 0,47 % соответственно. Это исследование было нерандомизированным, попадание пациента в ту или иную группу определялось индивидуальной оценкой риска ВТО. Пожалуй, ценность этого исследования в том, что оно показывает современный «baseline» частоты ВТО. Конечно же, условный, так как аспирин может работать.

В 2012 году появились предварительные результаты мультицентрового, рандомизированного, двойного слепого исследования EPCAT [2]. 785 пациентов, которым выполнялось эндопротезирование тазобедренного сустава, были разделены в группы профилактики дальтепарином (400 пациентов, 5000 ЕД один раз в день 28 дней) и аспирином (385 пациентов, 81 мг один раз в день 28 дней). Продолжительность наблюдения составила 90 дней. В результате оказалось, что частота тромбоэмболических осложнений в группах была одинаковой (1,3% в группе дальтепарина и 0,3% в группе аспирина, p=0,22).

Aquilina с соавторами заострили свое проспективное когортное исследование на актуальной для ортопедов проблеме заживления послеоперационной раны [7]. 110 пациентов, которым выполнялось протезирование коленного или тазобедренного сустава получали прямой ингибитор тромбина (n=51) или аспирин (n=59). В результате оказалось, что продолжительность стационарного лечения оказалось достоверно большей в группе ингибиторов тромбина ввиду проблемного заживления послеоперационной раны как при эндопротезировании тазобедренного (6,2±0,98 суток) так и коленного сустава (6,6±1,89 суток) в сравнении с группой аспирина (эндопротезирование тазобедренного сустава – 3,0±1,03 суток, коленного – 3,4±1,21 суток, p <0,0001 для тазобедренного и p=0,0024 для коленного сустава). При этом возраст, пол пациентов и длина разреза не влияли на результаты. Авторы подчеркивают, что доказанная эффективность прямых ингибиторов тромбина в плане снижения риска ВТО в сравнении с аспирином должна рассматриваться и в контексте финансовых затрат на лечения, и проблемного заживления послеоперационной раны.

В другом исследовании 2012 года [27] авторы изучили эффективность профилактики у 696 последовательных пациентов, которым выполнялось плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного суставов. Риск ВТО по критериям AAOS был оценен у 281 пациента. Из них 152 пациента со стандартным риском получали аспирин и 129 пациентов с повышенным риском получали варфарин. Группа сравнения была представлена 415 пациентами, которые получали профилактику в соответствии с рекомендацией ACCP варфарином без оценки риска ВТО. Частота симптомных ТГВ и ТЭЛА среди пациентов стандартного риска, получавших аспирин, была больше, чем в группе сравнения (4,6% vs 0,7% и 7,9% vs 1.2% соответственно). Большая часть осложнений (16/18) была зарегистрирована у пациентов, которым выполнялось эндопротезирование коленного сустава.

Заключение

Эти новые исследования, конечно же, будут рассматриваться экспертами при составлении новых гайдлайнов, но уже сейчас можно отметить неоднородность результатов. Возможно, что проведение мета-анализа работ даст конкретный ответ о месте аспирина в профилактике тромбоэмболических осложнений у ортопедических пациентов, но, как мы видим, результаты мета-анализа далеко не единственный фактор, который влияет на направленность и силу рекомендации: пожалуй, гораздо большее влияние оказывает состав экспертов, интеллектуальные конфликты и методологические требования исполнительного комитета. По всей видимости, в будущем мы еще станем свидетелями баталий экспертов, и не исключено, что новые, десятые рекомендации ACCP по аспирину станут столь же неожиданными, что и в девятой редакции гайдлайна ACCP. 

Список литературы

  1. Российские клинические рекомендации «Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии». «Травматология и ортопедия России», приложение к №1(63), 2012
  2. Ahmed Al‐Ghamdi, David R. Anderson, Michael Dunbar, Eric R. Bohm, Etienne Belzile, Susan R. Kahn, David Zukor, William Fisher, Wade Gofton, Peter Gross, Stephane Pelet, Mark Crowther, Steven Macdonald, Paul Kim, Susan Pleasance, Nicki Davis, Pantelis Andreou, Philip Wells, Michael Kovacs, Marc A. Rodger, Tim Ramsay, Marc Carrier, Pascal André Vendittoli (Canada). Aspirin Versus Low Molecular Weight Heparin For Extended Venous Thromboembolism Prophylaxis Following Total Hip Arthroplasty: A Double‐Blind Randomized Controlled Trial (The Epcat Study) SICOT 2012.
  3. Alfaro MJ , Páramo JA , Rocha E . Prophylaxis of thromboem-bolic disease and platelet-related changes following total hip replacement: a comparative study of aspirin and heparin-dihydroergotamine . Thromb Haemost. 1986 ; 56 ( 1 ): 53 - 56 .
  4. American Academy of Orthopaedic Surgeons clinical guideline on prevention of symptomatic pulmonary embolism in patients undergoing total hip or knee arthroplasty. http://www.aaos.org/research/guidelines/VTE/VTE_full_guideline.pdf
  5. American Academy of Orthopaedic Surgeons. American Academy of Orthopaedic Surgeons clinical guideline on prevention of pulmonary embolism in patients undergoing total hip or knee arthroplasty. 2007 May.  Accessed 2008 Oct 20.
  6. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy: III. Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. BMJ 1994; 308:235–246
  7. Aquilina AL, Brunton LR, Whitehouse MR, Sullivan N, Blom AW. Direct thrombin inhibitor (DTI) vs. aspirin in primary total hip and knee replacement using wound ooze as the primary outcome measure. A prospective cohort study. Hip Int. 2012 Jan-Feb;22(1):22-7. doi: 10.5301/HIP.2012.9058.
  8. Bergqvis D, Arcelus JI, Felicissimo P, ETHOS Investigators. Evaluation of the duration of thromboembolic prophylaxis after high-risk orthopedic surgery: The ETHOS observational study. Thromb Haemost 2012;107:270-9.
  9. Bozic KJ, Vail TP, Pekow PS, Maselli JH, Lindenauer PK, Auerbach AD. Does aspirin have a role in venous thromboembolism prophylaxis in total knee arthroplasty patients? Journal of Arthroplasty.2010;25(7):1053–1060. [PubMed]
  10. Cohen AT, Skinner JA, Kakkar VV. Antiplatelet treatment for thromboprophylaxis: a step forward or backwards? BMJ 1994; 309:1213–1215
  11. Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF, Goldhaber SZ, Kakkar AJ, Deslandes B, et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet 2008;371: 387-94.
  12. Dechavanne M , Ville D , Viala JJ , et al . Controlled trial of platelet anti-aggregating agents and subcutaneous heparin in prevention of postoperative deep vein thrombosis in high risk patients . Haemostasis. 1975 ; 4 ( 2 ): 94 - 100 .
  13. Encke A , Stock C , Dumke HO . Double-blind study for the prevention of postoperative thrombosis [in German] . Chirurg. 1976 ; 47 ( 12 ): 670 - 673 .
  14. Ettore Vulcano & Mark Gesell & Amanda Esposito & Yan Ma & Stavros Memtsoudis & Alejandro Gonzalez Della Valle. Aspirin for elective hip and knee arthroplasty: a multimodal thromboprophylaxis protocol. International Orthopaedics (SICOT) (2012) 36:1995–2002
  15. Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, et al. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141:e278–e325.
  16. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:338S–400S
  17. Geerts WH., Bergqvist D, Pineo G.F., Heit J.A., Samama C.M., Lassen M.R., Colwell C.W. Prevention of Venous Thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) CHEST. 2008;133(6_suppl):381S-453S.  doi: 10.1378/chest.08-0656
  18. Gent M, Hirsh J, Ginsberg JS, et al. Low-molecular-weight heparinoid orgaran is more effective than aspirin in the prevention of venous thromboembolism after surgery for hip fracture. Circulation 1996; 93:80–84
  19. Graor RA, Stewart JH, Lotke PA, et al. RD heparin (ardeparin sodium) vs aspirin to prevent deep venous throm-bosis after hip or knee replacement surgery [abstract]. Chest 1992; 102:118S
  20. Graor RASJ , Lotke PA , Davidson BL . RD heparin (arde-parin sodium) vs. aspirin to prevent deep venous thrombosis after hip or knee replacement surgery [abstract] . Chest. 1992 ; 102 (suppl): 118S .
  21. Guyatt G et al. The vexing problem of guidelines and conflict of interest: a potential solution. Ann Intern Med. 2010 Jun 1;152(11):738-41.
  22. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Schünemann HJ, Gutterman DD, Lewis SZ. Introduction to the Ninth Edition. Chest 2012;141(2):48S-52S (Supplement).
  23. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE. An emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendation. BMJ 2008;336:924-6.
  24. Haas SB, Barrack RL, Westrich G, Lachiewicz PF. Venous thromboembolic disease after total hip and knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am. 2008 Dec;90(12):2764-80.
  25. Harris WH , Salzman EW , Athanasoulis CA , Waltman AC , DeSanctis RW . Aspirin prophylaxis of venous throm-boembolism after total hip replacement . N Engl J Med. 1977 ; 297 ( 23 ): 1246 - 1249 .
  26. Hill J, Treasure T (2010) Reducing the risk of venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in patients admitted to hospital: summary of the NICE guideline. Heart 96(11):879–882
  27. Intermountain Joint Replacement Center Writing Committee. A prospective comparison of warfarin to aspirin for thromboprophylaxis in total hip and total knee arthroplasty. J Arthroplasty. 2012 Jan;27(1):1-9.e2. Epub 2011 May 31.
  28. Juan I. Arcelus , Jesus M. Villar, Nuria Muñoz. Should we follow the 9th ACCP guidelines for VTE prevention in surgical patients? Thrombosis Research 130 (2012) S4–S6
  29. Khatod M, Inacio MCS, Bini SA, Paxton EW. Pulmonary embolism prophylaxis in more than 30, 000 total knee arthroplasty patients: is there a best choice? Journal of Arthroplasty. 2011;27(2):167–172.[PubMed]
  30. Lotke PA, Lonner JH. The benefit of aspirin chemoprophylaxis for thromboembolism after total knee arthroplasty. Clinical Orthopaedics and Related Research. 2006;(452):175–180. [PubMed]
  31. McBride JA , Turpie AG , Kraus V , Hilz C . Proceedings: fail-ure of aspirin and dipyridamole to influence the incidence of leg scan detected venous thrombosis after elective hip surgery . Thromb Diath Haemorrh. 1975 ; 34 ( 2 ): 564 .
  32. McKenna R , Galante J , Bachmann F , Wallace DL , Kaushal PS , Meredith P . Prevention of venous thromboembolism after total knee replacement by high-dose aspirin or inter-mittent calf and thigh compression . BMJ. 1980 ; 280 (6213): 514 - 517 .
  33. McKenna R, Galante J, Bachmann F, et al. Prevention of venous thromboembolism after total knee replacement by high-dose aspirin or intermittent calf and thigh compression. BMJ 1980; 280:514–517
  34. Morris GK , Mitchell JR . Preventing venous thromboembo-lism in elderly patients with hip fractures: studies of low-dose heparin, dipyridamole, aspirin, and flurbiprofen . BMJ. 1977 ; 1 ( 6060 ): 535 - 537 .
  35. National Health and Medical Research Council. Clinical practice guideline for the prevention of venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in patients admitted to Australian hospitals. Melbourne: National Health and Medical Research Council; 2009. ISBN Online: 1864964480
  36. National Institute for Health and Clinical Excellence. Reducing the risk of venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in inpatients under-going surgery. NICE clinical guideline No. 46:1–160. Available at: http://www.nice.org.uk/CG046. Accessed March 31, 2008
  37. Nicolaides AN, Breddin HK, Fareed J et al (2001) Prevention of venous thromboembolism. International Consensus Statement. Guidelines compiled in accordance with the scientific evidence. Int Angiol 20(1):1–37
  38. Powers PJ , Gent M , Jay RM , et al . A randomized trial of less intense postoperative warfarin or aspirin therapy in the prevention of venous thromboembolism after surgery for fractured hip . Arch Intern Med. 1989 ; 149 ( 4 ): 771 - 774 .
  39. Powers PJ, Gent M, Jay RM, et al. A randomized trial of less intense postoperative warfarin or aspirin therapy in the prevention of venous thromboembolism after surgery for fractured hip. Arch Intern Med 1989; 149:771–774
  40. Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial Collaborative Group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin. Lancet 2000;355:1295-302.
  41. Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial Collaborative Group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial. Lancet 2000; 355:1295–1302
  42. Sautter RD , Koch EL , Myers WO , et al . Aspirin-sulfinpyrazone in prophylaxis of deep venous thrombosis in total hip replacement . JAMA. 1983 ; 250 ( 19 ): 2649 - 2654 .
  43. Scottish Intercollegiate Network Guidelines (SIGN) Guideline no. 62: Prophylaxis of venous thromboembolism. http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/62/index.html. Accessed on 05/10/10
  44. Snook GA , Chrisman OD , Wilson TC . Thromboembolism after surgical treatment of hip fractures . Clin Orthop Relat Res. 1981 ;( 155 ): 21 - 24 .
  45. Westrich GH , Bottner F , Windsor RE , Laskin RS , Haas SB , Sculco TP . VenaFlow plus Lovenox vs VenaFlow plus aspirin for thromboembolic disease prophylaxis in total knee arthroplasty . J Arthroplasty. 2006 ; 21 ( 6 suppl 2 ): 139 - 143 .
  46. Westrich GH, Sculco TP. Prophylaxis against deep venous thrombosis after total knee arthroplasty: pneumatic planter compression and aspirin compared with aspirin alone. J Bone Joint Surg Am 1996; 78:826–834
  47. Woller SC, Bertin KC, Stevens SM, et al. A prospective comparison of warfarin to aspirin for thromboprophylaxis in total hip and total knee arthroplasty. The Journal of Arthroplasty. 2012;27:1–9.
  48. Wood EH , Prentice CR , McGrouther DA , Sinclair J , McNicol GP . Trial of aspirin and RA 233 in prevention of post-operative deep vein thrombosis . Thromb Diath Haemorrh. 1973 ; 30 ( 1 ): 18 - 24 .
  49. Zekert F , Kohn P , Vormittag E , Poigenfürst J , Thien M . Prevention of thromboembolism using acetylsalicylic acid in the surgery of hip-joint proximal fractures [in German] . Monatsschr Unfallheilkd Versicher Versorg Verkehrsmed. 1974 ; 77 ( 3 ): 97 - 110 .